膝骨性关节炎患者治疗前后血清超敏C反应蛋白、白介素—1β、白介素—6和肿瘤坏死因子—α水平的变化

郭彩蓉+熊辉明

[摘要] 目的 探讨血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在膝骨性关节炎患者治疗前后水平的变化。方法 将50例膝骨性关节炎患者（病例组）予以芬必得胶囊0.3g，口服，2次/d，连用14 d。观察并比较患者治疗前和治疗14d后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的变化。另选择同期的健康体检者30例作为对照组。 结果 病例组患者血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显高于对照组（P<0.01）；治疗14 d后，病例组患者血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平均较治疗前明显下降（P<0.05或P<0.01）。结论 膝骨性关节炎患者体内存在hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α等细胞因子网络和炎症介质水平紊乱，在其诊断和治疗中起重要作用。hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的变化可作为膝骨性关节炎患者疗效评价的敏感血清学指标。

[关键词] 膝骨性关节炎；超敏C反应蛋白；白介素-1β；白介素-6；肿瘤坏死因子-α

[中图分类号] R714.256 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）17-0079-03

Changes of serum high sensitivity C-reactive protein， interleukin-1β， interleukin-6 and tumor necrosis factor-α（TNF-α） levels of patients with knee osteoarthritis before and after medical treatment

GUO Cairong1 XIONG Huiming2

1.Clinical Laboratory， Taizhou Orthopedic Hospital， Zhejiang， Taizhou 317500，China； 2.Clinical Laboratory， Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center （Group）， Zhejiang， Taizhou 318050，China

[Abstract] Objective To discuss changes of serum high sensitivity C-Reactive Protein（hs-CRP）， Interleukin-1β （IL-1β）， Interleukin-6（IL-6） and Tumor Necrosis Factor-α（TNF-α） levels of patients with knee osteoarthritis （KOA） before and after medical treatment. Methods Fifty cases of patients with KOA（Case Group） were given 0.3g Fenbid capsules through the mouth twice a day for 14 days. The changes of serum hs-CRP， IL-1β， IL-6 and TNF-α levels of patients before and 14 days after medical treatment were observed and compared. 30 cases of people， who taking the physical examination at the same time， were additionally selected as healthy group. Results The serum hs-CRP， IL-1β， IL-6 and TNF-α levels of patients in case group were much higher than that in control group（P<0.01）. After 14 days medical treatment， serum hs-CRP， IL-1β， IL-6 and TNF-α levels of patients in case group obviously were declined than before（P<0.05 or P<0.01）. Conclusion The network and inflammatory mediator levels of serum hs-CRP， IL-1β， IL-6 and TNF-α of patients with KOA are in disorder， which play important roles in the diagnosis and treatment. The changes of serum hs-CRP， IL-1β， IL-6 and TNF-α levels can be the sensitive serological index of curative effect evaluation of patients with KOA.

[Key words] Knee osteoarthritis （KOA）； hs-CRP； IL-1β； IL-6；TNF-α

骨性关节炎是中老年患者常见和多发的一种退行性关节软骨疾病，好发于膝关节，主要表现为关节局部疼痛和功能受限，严重者可导致膝关节畸形[1]。近年来膝骨性关节炎的发病率呈逐年上升趋势，对中老年患者的学习和生活方面影响较明显，需积极干预治疗[2]。膝骨性关节炎的发病机制十分复杂，近年来研究发现细胞因子和炎症介质水平异常在膝骨性关节炎的发生、发展和预后评估中起着极其重要的作用[3-5]。本研究观察血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平在膝骨性关节炎患者治疗前后的变化，现报道如下。endprint

1资料与方法

1.1一般资料

选择2010年1月～2013年3月在我院门诊就诊的膝骨性关节炎患者50例（病例组）。纳入标准：均符合2010年中华医学会风湿病学分会制定的《骨关节炎诊断及治疗指南》中的相关标准[6]；排除标准：①风湿结缔组织病、血液肿瘤性疾病、内分泌代谢系统疾病和免疫性疾病等；②严重心、肝、肺和肾等重要脏器功能不全的患者。其中男21例，女29例；年龄47～88岁，平均（70.2±7.6）岁；左侧23例，右侧21例，双侧6例；病程9个月～12年，平均（4.6±1.1）年。另选择同期在我院体检中心的健康体检者30例作为对照组，其中男13例，女17例；年龄45～86岁，平均（69.2±6.9）岁。两组的性别、年龄等方面差异不明显（P>0.05），具有可比性。本研究纳入研究前经我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

病例组患者予以芬必得胶囊0.3g，口服，2次/d，连用14d。观察并比较患者治疗前和治疗14d后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的变化。而对照组仅在纳入研究前测定血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平1次。

1.3 观察指标

1.3.1 标本采集 采集患者治疗前和治疗14d后静脉血3～5mL，室温放置15～30min待血液凝固，3000 r/min低温离心逐渐分离出上层血清，将血清无菌分装，置于-70℃恒温冰箱保存待检。

1.3.2 血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的测定 采用免疫浊度法（试剂盒由上海太阳生物技术公司提供）测定血清hs-CRP水平，采用酶联免疫吸附试验（试剂盒由上海森雄生物有限公司提供）分别测定血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平，均严格遵照试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学处理

应用SPSS18.0统计软件进行统计分析。计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 治疗前两组血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的比较

病例组患者血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。

2.2 病例组患者治疗前后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的比较

治疗14 d后，病例组患者血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（均P<0.05或P<0.01）。见表2。

表2 病例组患者治疗前后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的比较（x±s）

注：与治疗前相比，*P<0.05，**P<0.01

3讨论

膝骨性关节炎主要侵犯关节滑膜为主，好发于中老年患者，主要表现为膝关节局部疼痛、僵直畸形和活动受限，常伴有全身发热等症状，后期常伴有关节腔狭窄、关节边缘及软骨下骨质增生，严重者可导致膝关节畸形，对患者生活影响较大[7，8]。近年来随着人口的老龄化，膝骨性关节炎的发病率呈逐年上升趋势，已成为危害中老年患者身心健康的主要疾病[9]。膝骨性关节炎的病因与作用机制十分复杂，迄今国内外尚未完全研究透彻，大多数学者认为其是一种无菌性炎症性的退行性骨关节病，机体发生强烈的异常炎症反应分泌大量的细胞因子和炎症介质，引起体内细胞因子和炎症介质水平的异常变化，而细胞因子和炎症介质通过自分泌和旁分泌形式作用于软骨组织，引起软骨基质的降解及破坏[10，11]。因此，多种细胞因子和炎症介质参与膝骨性关节炎的发生、发展和预后的病理过程，细胞因子和炎症介质在膝骨性关节炎发病机制中的介导作用日益受到重视[12，13]。

hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α是研究较多、较活跃且与膝骨性关节炎关系较密切的细胞因子和炎症介质[3-5]。hs-CRP是肝细胞分泌的一种最常用非特异性炎症介质，是各种炎症反应的始动因素，主要参与滑膜组织中炎症反应的病变及软骨基质的降解作用，加剧关节软骨的退行性病变，其水平与膝骨性关节炎的病情严重程度与活动性呈正相关，可作为膝骨性关节炎患者治疗疗效随访和预后评估的主要指标[14]。IL-1β是一种重要的促炎症介质，能促进滑膜细胞的生长和分化，促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放PGE2 和胶原酶，从而抑制软骨细胞增殖和蛋白多糖合成，加剧软骨基质的降解[15，16]。IL-6主要由T淋巴细胞分泌的前炎症细胞因子，可抑制关节软骨糖蛋白的合成，加快成纤维细胞和基质微分子的降解，加重软骨的损伤，参与膝骨性关节炎的发病进程[17，18]。TNF-α主要由单核巨噬细胞产生的促炎症反应的肽类激素，主要通过抑制软骨胶原的合成，促进前列腺素的释放及抑制蛋白聚糖的合成，引起软骨细胞外基质的变性与降解，还可诱导骨母细胞产生一种破骨因子，促进破骨细胞的骨吸收，并可与白细胞介素等细胞因子共同构成炎症介质共同参与软骨的吸收，介导骨关节炎的炎症反应及软骨破坏过程[19，20]。hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α是参与膝骨性关节炎发病的重要细胞因子和炎症介质，对滑膜炎症反应的发展和软骨基质破坏具有协同作用，共同参与膝骨性关节炎的发病过程。本研究结果发现病例组血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显高于健康组。表明膝骨性关节炎患者存在血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的异常升高，提示膝骨性关节炎患者体内存在细胞因子网络和炎症介质水平紊乱，在其诊断和治疗中起极其重要的作用。同时本研究结果发现治疗14d后，血清hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α较治疗前明显下降。表明hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的变化可作为膝骨性关节炎患者疗效评价的敏感血清学指标。endprint

总之，膝骨性关节炎患者体内存在hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α等细胞因子网络和炎症介质水平紊乱，在其诊断和治疗中起重要作用。hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的变化可作为膝骨性关节炎患者疗效评价的敏感血清学指标。但血液中细胞因子和炎症介质的水平与关节液中细胞因子和炎症介质的水平并不完全一致，有关膝骨性关节炎患者关节液中细胞因子和炎症介质水平是否存在异常的变化及变化特点有待进一步深入研究探讨。

[参考文献]

[1] 张福强，吴明霞，刘献祥，等. 福州市中老年人骨性关节炎的性别和年龄分布[J]. 福建中医学院学报，2009，19（1）：43-45.

[2] 张乃峥，施全胜，张雪哲，等. 膝骨性关节炎的流行病学调查[J]. 中华内科杂志，2005，34（2）： 84-87.

[3] Bjornsson GL， Thorsteinsson L， Gudmundsson KO， et a1.Inflammatory cytokines in relation to adrenal response following total hip replacement[J]. Scand J Im-nlunol，2007， 65（1）：99-105.

[4] 谢辉晋，杜远立. 骨关节炎相关细胞因子作用机制研究进展[J]. 重庆医学，2011，40（4）：395-398.

[5] 鲍隽君，刘永刚. 骨性关节炎损伤因子研究进展[J]. 实用医学杂志，2010，26（16）：3055-3057.

[6] 中华医学会风湿病学分会. 骨关节炎诊断及治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志，2010，14（6）：416-418.

[7] Deirmengian CA， Lonner JH. What's new in adult reconstructive knee surgery[J]. J Bone Joint Surg Am，2012，94（2）：182-188.

[8] Lawyer T， Wingerter S， Tucci M，et al. Cellular effects of catabolic inflammatory cytokines on chondrocytes-biomed[J]. Biomed Sci Instrum，2011，47（4）：252-257.

[9] 夏玲，王欢，窦晓丽，等. 膝骨性关节炎的非手术治疗现状[J]. 中国老年学杂志，2011，31（8）： 1491-1494.

[10] Ethgen O， Bruyère O， Richy F， et al. Health-relatedqualityof life in totalhip and total knee arthroplasty. A qualitative and systematic review of the literature[J]. J Bone Joint Surg Am，2004， 86（5）：963-974.

[11] 任红革，崔逢德. 细胞因子在骨性关节炎中的表达与应用[J]. 中国组织工程研究，2012，16（52）：9828-9835.

[12] 黄武君，谈志龙，白人骁. 细胞因子与骨性关节炎软骨退变的研究现状[J]. 中国骨伤，2006，19（10）：635-636.

[13] 孙永生，娄思权.骨性关节炎发病分子机制研究进展[J].中国骨与关节损伤杂志，2005，20（8）：571-573.

[14] 喻少波，王晋平，居军. 超敏C反应蛋白与类风湿关节炎、骨关节炎关系的探讨[J]. 临床荟萃，2007，22（3）：180-181.

[15] Lauder SN， Carty SM， Carpenter CE，et al. Interleukin-1 beta induced activation of nuclear factor-kappab can be in hibited by novel pharmacological agents in osteoarthritis[J]. Rheumatology（Oxford），2007，46（5）：752-758.

[16] 陈巍，李彬，唐中尧，等. 膝骨性关节炎患者关节滑液IL-1β和TNF-α的表达及临床意义[J]. 广东医学，2010， 31（15）：1998-2000.

[17] Doss F， Menard J， Hauschild M， et al. Elevated IL-6 levels in the synovial fluid of osteoarthritis patients stem from plasma cells[J]. Scand J Rheumatol，2007，36（2）：136-139.

[18] 李敏，梁翼，吴晓惠，等. 伴骨髓水肿的膝骨性关节炎患者白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α的相关性研究[J].中华风湿病杂志，2012，16（2）：107-110.

[19] Guler-Yuksel M， Allaart CF， Watt I， et al. Treatment with TNF-α inhibitor infliximab might reduce hand osteoarthritis in patients with rheumatoid arthritis[J]. Osteoarthritis Cartilage， 2010，18（10）：1256-1262.

[20] 窦维新，焦绪民. 骨性关节炎患者血清及膝关节液白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α的水平变化及意义[J]. 中国基层医药，2010，17（16）：2169-2170.

（收稿日期：2014-01-03）endprint

总之，膝骨性关节炎患者体内存在hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α等细胞因子网络和炎症介质水平紊乱，在其诊断和治疗中起重要作用。hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的变化可作为膝骨性关节炎患者疗效评价的敏感血清学指标。但血液中细胞因子和炎症介质的水平与关节液中细胞因子和炎症介质的水平并不完全一致，有关膝骨性关节炎患者关节液中细胞因子和炎症介质水平是否存在异常的变化及变化特点有待进一步深入研究探讨。

[参考文献]

[1] 张福强，吴明霞，刘献祥，等. 福州市中老年人骨性关节炎的性别和年龄分布[J]. 福建中医学院学报，2009，19（1）：43-45.

[2] 张乃峥，施全胜，张雪哲，等. 膝骨性关节炎的流行病学调查[J]. 中华内科杂志，2005，34（2）： 84-87.

[3] Bjornsson GL， Thorsteinsson L， Gudmundsson KO， et a1.Inflammatory cytokines in relation to adrenal response following total hip replacement[J]. Scand J Im-nlunol，2007， 65（1）：99-105.

[4] 谢辉晋，杜远立. 骨关节炎相关细胞因子作用机制研究进展[J]. 重庆医学，2011，40（4）：395-398.

[5] 鲍隽君，刘永刚. 骨性关节炎损伤因子研究进展[J]. 实用医学杂志，2010，26（16）：3055-3057.

[6] 中华医学会风湿病学分会. 骨关节炎诊断及治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志，2010，14（6）：416-418.

[7] Deirmengian CA， Lonner JH. What's new in adult reconstructive knee surgery[J]. J Bone Joint Surg Am，2012，94（2）：182-188.

[8] Lawyer T， Wingerter S， Tucci M，et al. Cellular effects of catabolic inflammatory cytokines on chondrocytes-biomed[J]. Biomed Sci Instrum，2011，47（4）：252-257.

[9] 夏玲，王欢，窦晓丽，等. 膝骨性关节炎的非手术治疗现状[J]. 中国老年学杂志，2011，31（8）： 1491-1494.

[10] Ethgen O， Bruyère O， Richy F， et al. Health-relatedqualityof life in totalhip and total knee arthroplasty. A qualitative and systematic review of the literature[J]. J Bone Joint Surg Am，2004， 86（5）：963-974.

[11] 任红革，崔逢德. 细胞因子在骨性关节炎中的表达与应用[J]. 中国组织工程研究，2012，16（52）：9828-9835.

[12] 黄武君，谈志龙，白人骁. 细胞因子与骨性关节炎软骨退变的研究现状[J]. 中国骨伤，2006，19（10）：635-636.

[13] 孙永生，娄思权.骨性关节炎发病分子机制研究进展[J].中国骨与关节损伤杂志，2005，20（8）：571-573.

[14] 喻少波，王晋平，居军. 超敏C反应蛋白与类风湿关节炎、骨关节炎关系的探讨[J]. 临床荟萃，2007，22（3）：180-181.

[15] Lauder SN， Carty SM， Carpenter CE，et al. Interleukin-1 beta induced activation of nuclear factor-kappab can be in hibited by novel pharmacological agents in osteoarthritis[J]. Rheumatology（Oxford），2007，46（5）：752-758.

[16] 陈巍，李彬，唐中尧，等. 膝骨性关节炎患者关节滑液IL-1β和TNF-α的表达及临床意义[J]. 广东医学，2010， 31（15）：1998-2000.

[17] Doss F， Menard J， Hauschild M， et al. Elevated IL-6 levels in the synovial fluid of osteoarthritis patients stem from plasma cells[J]. Scand J Rheumatol，2007，36（2）：136-139.

[18] 李敏，梁翼，吴晓惠，等. 伴骨髓水肿的膝骨性关节炎患者白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α的相关性研究[J].中华风湿病杂志，2012，16（2）：107-110.

[19] Guler-Yuksel M， Allaart CF， Watt I， et al. Treatment with TNF-α inhibitor infliximab might reduce hand osteoarthritis in patients with rheumatoid arthritis[J]. Osteoarthritis Cartilage， 2010，18（10）：1256-1262.

[20] 窦维新，焦绪民. 骨性关节炎患者血清及膝关节液白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α的水平变化及意义[J]. 中国基层医药，2010，17（16）：2169-2170.

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总之，膝骨性关节炎患者体内存在hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α等细胞因子网络和炎症介质水平紊乱，在其诊断和治疗中起重要作用。hs-CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平的变化可作为膝骨性关节炎患者疗效评价的敏感血清学指标。但血液中细胞因子和炎症介质的水平与关节液中细胞因子和炎症介质的水平并不完全一致，有关膝骨性关节炎患者关节液中细胞因子和炎症介质水平是否存在异常的变化及变化特点有待进一步深入研究探讨。

[参考文献]

[1] 张福强，吴明霞，刘献祥，等. 福州市中老年人骨性关节炎的性别和年龄分布[J]. 福建中医学院学报，2009，19（1）：43-45.

[2] 张乃峥，施全胜，张雪哲，等. 膝骨性关节炎的流行病学调查[J]. 中华内科杂志，2005，34（2）： 84-87.

[3] Bjornsson GL， Thorsteinsson L， Gudmundsson KO， et a1.Inflammatory cytokines in relation to adrenal response following total hip replacement[J]. Scand J Im-nlunol，2007， 65（1）：99-105.

[4] 谢辉晋，杜远立. 骨关节炎相关细胞因子作用机制研究进展[J]. 重庆医学，2011，40（4）：395-398.

[5] 鲍隽君，刘永刚. 骨性关节炎损伤因子研究进展[J]. 实用医学杂志，2010，26（16）：3055-3057.

[6] 中华医学会风湿病学分会. 骨关节炎诊断及治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志，2010，14（6）：416-418.

[7] Deirmengian CA， Lonner JH. What's new in adult reconstructive knee surgery[J]. J Bone Joint Surg Am，2012，94（2）：182-188.

[8] Lawyer T， Wingerter S， Tucci M，et al. Cellular effects of catabolic inflammatory cytokines on chondrocytes-biomed[J]. Biomed Sci Instrum，2011，47（4）：252-257.

[9] 夏玲，王欢，窦晓丽，等. 膝骨性关节炎的非手术治疗现状[J]. 中国老年学杂志，2011，31（8）： 1491-1494.

[10] Ethgen O， Bruyère O， Richy F， et al. Health-relatedqualityof life in totalhip and total knee arthroplasty. A qualitative and systematic review of the literature[J]. J Bone Joint Surg Am，2004， 86（5）：963-974.

[11] 任红革，崔逢德. 细胞因子在骨性关节炎中的表达与应用[J]. 中国组织工程研究，2012，16（52）：9828-9835.

[12] 黄武君，谈志龙，白人骁. 细胞因子与骨性关节炎软骨退变的研究现状[J]. 中国骨伤，2006，19（10）：635-636.

[13] 孙永生，娄思权.骨性关节炎发病分子机制研究进展[J].中国骨与关节损伤杂志，2005，20（8）：571-573.

[14] 喻少波，王晋平，居军. 超敏C反应蛋白与类风湿关节炎、骨关节炎关系的探讨[J]. 临床荟萃，2007，22（3）：180-181.

[15] Lauder SN， Carty SM， Carpenter CE，et al. Interleukin-1 beta induced activation of nuclear factor-kappab can be in hibited by novel pharmacological agents in osteoarthritis[J]. Rheumatology（Oxford），2007，46（5）：752-758.

[16] 陈巍，李彬，唐中尧，等. 膝骨性关节炎患者关节滑液IL-1β和TNF-α的表达及临床意义[J]. 广东医学，2010， 31（15）：1998-2000.

[17] Doss F， Menard J， Hauschild M， et al. Elevated IL-6 levels in the synovial fluid of osteoarthritis patients stem from plasma cells[J]. Scand J Rheumatol，2007，36（2）：136-139.

[18] 李敏，梁翼，吴晓惠，等. 伴骨髓水肿的膝骨性关节炎患者白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α的相关性研究[J].中华风湿病杂志，2012，16（2）：107-110.

[19] Guler-Yuksel M， Allaart CF， Watt I， et al. Treatment with TNF-α inhibitor infliximab might reduce hand osteoarthritis in patients with rheumatoid arthritis[J]. Osteoarthritis Cartilage， 2010，18（10）：1256-1262.

[20] 窦维新，焦绪民. 骨性关节炎患者血清及膝关节液白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α的水平变化及意义[J]. 中国基层医药，2010，17（16）：2169-2170.

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