心周脂肪组织与冠状动脉粥样硬化相关性研究进展

张雨　李振山

【摘要】 随着影像技术的发展，心周脂肪组织作为腹腔内脏脂肪组织的一种特殊形式，越来越受到重视。尽管在评定心周脂肪诸多临床研究较少，但是通过双源CT、MRI及心脏超声检查等影像技术，多能证实心周脂肪组织与冠状动脉粥样硬化具有重要相关性。本文在参阅大量国内外研究文献的基础上，对心周脂肪组织与冠状动脉粥样硬化相关性的研究进展进行综述。

【关键词】 心周脂肪组织； 冠状动脉粥样硬化； 双源CT； MRI； 心脏超声检查

随着人们生活水平的提高，冠状动脉粥样硬化已成为临床上常见的、危害性大的一种心血管疾病，临床研究证实，腹腔内脏脂肪与冠心病等心血管疾病的发生、发展具有相关性，是导致冠状动脉粥样硬化的危险因素[1]。心周脂肪组织（Perieardial adipose tissue， PAT）是包绕于心脏周围的腹腔内脏脂肪，包括心包膜内及心包膜外的全部脂肪含量，具有特有的解剖优势以及代谢活性，能够迅速强化血管粥样硬化效应，表明其可能在冠状动脉粥样硬化的发生及进展中起到重要作用[2]。随着影像技术的发展，心周脂肪组织作为腹腔内脏脂肪组织的一部分，越来越受到重视。目前对评定PAT与冠心病研究报道较少，大多是针对心外膜脂肪（EAT）的研究，已有文献记载，PAT与EAT具有很好的相关性，但是PAT与EAT体积相比，EAT体积的可重复性较差。目前可通过MRI、CT及超声心动图等影像学技术检测PAT的体积、容积、厚度等相关指标。诸多临床研究表明，通过双源CT、MRI及心脏超声检查等影像技术，多能证实心周脂肪组织与冠状动脉粥样硬化具有重要相关性，可将PAT视为冠心病的危险标记物及预测冠心病的重要指标。本文在参阅大量国内外研究文献的基础上，对心周脂肪组织与冠状动脉粥样硬化相关性的研究进展进行综述。

1 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一组称为动脉硬化的血管病中最常见、最重要的一种，各种动脉硬化的共同特点是动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。动脉粥样硬化的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成（称为粥样硬化-血栓形成）。现代细胞和分子生物学技术显示动脉粥样硬化病变具有巨噬细胞游移、平滑肌细胞增生，大量胶原纤维、弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成，以及细胞内、外脂质积聚的特点。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。鉴于动脉粥样硬化虽仅是动脉硬化的一种类型，但因临床上多见且意义重大，因此习惯上简称之“动脉硬化”，多指动脉粥样硬化。本病病因尚未完全确定，研究表明，本病是多病因的疾病，即多种因素作用于不同环节所致，这些因素称为危险因素。以下仅介绍几项。

1.1 血脂异常 脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，临床资料表明，动脉粥样硬化常见于高胆固醇血症[3]。实验动物给予高胆固醇饲料可以引起动脉粥样硬化。近年的研究发现，总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇或极低密度脂蛋白胆固醇增高，相应的载脂蛋白B增高；高密度脂蛋白胆固醇减低，载脂蛋白A降低都被认为是危险因素。此外，脂蛋白（a）增高也可能是独立的危险因素。在临床实践中，以TC及LDL-C增高最受关注。

1.2 高血压 临床及尸检资料表明，高血压患者动脉粥样硬化发病率明显增高[4]。60%～70%的冠脉粥样硬化患者有高血压，高血压患者患本病较血压正常者高3～4倍。收缩压和舒张压增高都与本病密切相关，可能由于高血压时，动脉壁承受较高的压力，内皮细胞损伤，LDL-C易于进入动脉壁，并刺激平滑肌细胞增生，引发动脉粥样硬化。

1.3 糖尿病和糖耐量异常 糖尿病患者中不仅本病发病率较非糖尿病者高出数倍，且病变进展迅速。本病患者糖耐量减低者也十分常见。糖尿病者多伴有高甘油三酯血症或高胆固醇血症，如再伴有高血压，则动脉粥样硬化的发病率明显增高。糖尿病患者还常有凝血第Ⅷ因子增高及血小板功能增强，加速动脉粥样硬化血栓形成和引起动脉管腔的闭塞。近年的研究认为，胰岛素抵抗与动脉粥样硬化的发生有密切关系，2型糖尿病患者常有胰岛素抵抗及高胰岛素血症伴发冠心病。

1.4 肥胖 标准体重（kg）=身高（cm）-105（或110）；体重指数（BMI）=体重（kg）/身高（m2）。超过标准体重20%或BMI>24者称肥胖症。肥胖也是动脉粥样硬化的危险因素。肥胖可导致血浆甘油三酯及胆固醇水平的增高，并常伴发高血压或糖尿病，近年研究认为肥胖者常有胰岛素抵抗，导致动脉粥样硬化的发病率明显增高。

1.5 吸烟 与不吸烟者比较，吸烟者本病的发病率和病死率增高2～6倍，且与每日吸烟的支数呈正比。被动吸烟也是危险因素。吸烟者血中碳氧血红蛋白浓度可达10%～20%。动脉壁内氧合不足，内膜下层脂肪酸合成增多，前列环素释放减少，血小板易在动脉壁黏附聚集。此外，吸烟还可使血中HDL-C的原蛋白量降低，血清胆固醇含量增高，以致易患动脉粥样硬化。另外，烟草所含尼古丁可直接作用于冠状动脉和心肌，引起动脉痉挛和心肌受损。

对本病发病机制，曾有多种学说，包括脂质浸润学说、血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说等。近年多数学者支持“内皮损伤反应学说”，认为本病各种主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成是动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症-纤维增生性反应的结果[5]。动脉内膜受损可为功能紊乱或解剖损伤。在长期血脂异常等危险因素作用下，LDL-C通过受损的内皮进入管壁内膜，并氧化修饰成低密度脂蛋白胆固醇（ox LDL-C），对动脉内膜造成进一步损伤；单核细胞和淋巴细胞表面特性发生变化，黏附因子表达增加，黏附在内皮细胞上的数量增加，并从内皮细胞之间移入内膜下称为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬ox LDL-C，转变为泡沫细胞形成最早的粥样硬化病变脂质条纹。巨噬细胞能氧化LDL-C、形成过氧化物和超氧化离子，充满氧化修饰脂蛋白的巨噬细胞合成分泌很多生长因子和促炎介质，包括血小板源生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（PGF）、肿瘤坏死因子-α和白介素（IL）-1，促进斑块的生长和炎症反应。进入内膜的T细胞识别巨噬细胞和树突状细胞提呈的抗原（如修饰的脂蛋白和病原体）同时被激活，产生具有强烈致动脉粥样硬化的细胞因子，如干扰素-γ、TNF和淋巴毒素等。在PDGF和FGF的作用下，平滑肌细胞（SMC）从中膜迁移至内膜并增殖，也可吞噬脂质成为泡沫细胞的另一重要来源。在某些情况下，SMC在凝血酶等强力作用下发生显著增殖，并合成和分泌胶原、蛋白多糖和弹性蛋白等，构成斑块基质[6]。在上述生长因子和促炎介质作用下，脂质条纹演变为纤维脂肪病变及纤维斑块。而LDL-C抗体和调节性T细胞分泌的IL-1和转化生长因子-β具有抗动脉粥样硬化的作用。在血流动力学发生变化的情况下，如血压增高、血管局部狭窄所产生的湍流和切应力变化等，促使动脉内膜内皮细胞回缩、连续性中断，暴露内皮下组织、激活血液中的血小板，在内膜发生黏附、聚集，形成附壁血栓[7]。活化的血小板进一步释放许多细胞因子，促进粥样硬化病变中的SMC的增殖。endprint

2 心周脂肪组织的解剖及生理基础

PAT组织可分为心外膜脂肪组织、心包内脂肪组织以及心包外纵隔内脂肪组织，心外膜脂肪组织是分布于心肌表层，位于心肌与心包脏层之间，与心肌间并无明确的肌肉筋膜存在，其供血由冠状动脉的分支完成。心外膜脂肪组织主要分布于房室沟、室间沟及右心室，并延伸到心尖部，与心肌及心脏周围的冠状动脉有着密切联系[8]。心包内脂肪组织位于心包囊内，其供血由乳内动脉分支及心包膈动脉完成。整个PAT组织靠近冠状动脉的外膜分布，邻近心肌组织，与心肌具有相同的血液供应系统[9]，这种特殊的解剖组织学特点，使得PAT可通过自分泌及旁分泌方式作用于心肌，从而调节心脏局部功能及形态、打破冠状动脉之间的平衡状态，在动脉粥样硬化进程中起到促进作用[10]。PAT组织可分泌多种激素和细胞因子，如抵抗素、白细胞介素-6、脂联素、游离脂肪酸及神经生长因子等，并促进合成活性脂肪细胞因子，这些因子与粥样硬化及血栓形成有关。在PAT含量正常的情况下，这些脂肪细胞因子可通过调节心脏的脂肪酸含量，调整心脏的代谢平衡，而PAT含量异常时，这些脂肪细胞因子就会引起心脏一系列代谢紊乱，从而导致冠心病的发生，Wens等[11]通过研究得出结论，脂肪细胞因子可能参与了冠状动脉粥样硬化的发生。

3 心周脂肪组织的检测方式

目前影像学发展至今，最主要用于检测PAT组织的检测方式主要包括3种方法，即螺旋CT、MRI以及心脏超声，3种方法各具有优势及局限性，由此可见，最简单无创伤的准确测量PAT脂肪体积的方法显得尤为重要。CT及MRI可通过检测心周脂肪组织的体积来进行心周脂肪的定量评估，与心脏超声及MRI比较，多层螺旋CT的优势表现为，能够一次性获取心脏及冠状动脉的全部信息，其优势是可以在工作站的后处理器上多次反复的测量，多层CT分辨率高，均在毫米以下，是测量PAT体积最精确的工具[12]。目前双源CT的应用，大大提高了心脏冠状动脉血管造影技术。CT扫描存在一定的辐射性，但通过心脏非增强CT扫描测定PAT容量，可降低辐射剂量，是目前测定PTA组织及心包脂肪含量的金标准。MRI还能测定心肌内甘油三酯的含量。CT及MRI价格高，因此普及受限。与其比较，心脏超声通过测量心外膜脂肪组织的厚度及三维重建技术的脂肪体积来观察右心室游离壁处的心脏脂肪厚度，由于操作简单易行，无辐射，且费用较低，因而普及率较高，是监测右心室游离壁脂肪厚度的可靠手段[13]。Iacobellis等[14]研究并首次报道了使用心脏超声测量右心室前壁PAT厚度，结果发现，PAT厚度不仅与MRI测量的内脏脂肪数量相关，还与MRI测量的PAT体积相关，与王璟等[15]的研究结果一致。但由于心脏超声易受心脏不同位置的影响，而增加误差发生率，因此心脏超声不能准确测量PAT体积，故存在一定的局限性。因而综合比较，CT为目前监测PAT的较理想手段。

4 心周脂肪组织与冠状动脉硬化高危因素的相关性

刘瑛琪等[12]将1102例冠心病待诊患者通过双源CT进行PAT测定，测定前记录所有患者的身高、体重、腰围、臀围、血压、血糖及血脂等代谢危险因素，结果表明，PAT容量随着代谢危险因素数目的增加而呈上升趋势，不同代谢危险因素数目患者组间比较差异具有显著统计学意义（P<0.01），因而指出，PAT容量的增加，提示患者代谢紊乱的程度增加，其患有冠状动脉粥样硬化的风险增加。刘瑛琪等[16]的另一篇研究报道，使用双源64排螺旋CT可以评价PAT组织含量与冠状动脉粥样硬化之间的关系，通过对1102例怀疑冠心病的患者行双源CT检查，测定冠状动脉积分及PAT含量，结果可见，冠状动脉超过50%的狭窄组PAT容量比不足50%的狭窄组明显增加，PAT容量随病变冠状动脉支数的增加而上升，表明PAT容量增加与冠状动脉粥样硬化的发生有关，以体质量指数、腰围、低密度脂蛋白水平等高危因素升高为主，这些危险因素最终导致冠状动脉粥样硬化的形成。王璟等[15]通过双源CT对221例患者进行PAT体积测定，同时进行冠脉造影检查确诊是否冠心病，结果发现，男性PAT体积明显大于女性，确诊冠心病患者的PAT体积显著大于非冠心病患者，且PAT体积与患者的腰围、BMI、血脂等冠心病高危因子高度相关，表明PAT体积与冠状动脉硬化的发生具有高度相关性，王璟等[17]在另一项研究中，亦发现PAT体积对冠状动脉硬化病变程度具有很好的预测性，其价值优于腰围及BMI。

5 展望

近年来，通过测定心周脂肪组织预测冠状动脉硬化成为PAT的研究热点，很多文献都指出通过CT、心脏超声及MRI测定PAT容量、体积等对于预测冠状动脉粥样硬化具有很好的预测价值，PAT与冠状动脉粥样硬化相关是众多研究结果的一致结论[12，18]。但值得注意的是，对于某些方面国内外研究结果并不一致。对于PAT体积与钙化积分及Gensini冠状动脉评分的关系上，王璟等[17]研究结果显示，冠心病患者的PAT体积与钙化积分呈正相关，是影响Gensini积分的独立危险因子，另一篇研究结果则相反[12]，PAT容量与钙化积分及Gensini积分无明显相关。Chaowalit等[19]使用心脏超声测量右心室游离壁心包脂肪的厚度，结果发现心包脂肪厚度并不能反映冠心病的严重程度；Gorter等[20]使用DSCT测定心周脂肪容量，发现心周脂肪容量并不能反映冠状动脉硬化的严重程度，只有在BMI不足27 kg/m2的冠心病患者中才具有相关性。导致上述研究结果不一致的原因，考虑与所选择样本量的大小、纳入研究样本的标准、测量工具、以及统计学软件的不同有一定关系，尚需进一步进行深入研究。对于作为测定PAT组织及心包脂肪含量金标准的CT技术来说，其扫描技术会不断改进，辐射量也会逐渐减少，有望成为将来预测心周脂肪组织与冠状动脉粥样硬化相关性的最佳选择。

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（收稿日期：2014-02-21） （本文编辑：王宇）endprint