恩替卡韦联合九味肝泰胶囊治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效观察

2014-07-02吴珍萍施晓英

浙江中西医结合杂志 2014年7期

关键词：凝血酶原卡韦代偿

向华施莉韦炜吴珍萍施晓英陈丹

浙江省金华市人民医院消化内科金华 321000

恩替卡韦联合九味肝泰胶囊治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效观察

向华施莉韦炜吴珍萍施晓英陈丹

浙江省金华市人民医院消化内科金华 321000

失代偿期乙肝肝硬化；恩替卡韦；九味肝泰胶囊

目前全世界约有3.5亿慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）感染者，亚洲和非洲乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）慢性携带率为8%～15%[1]。中国HBsAg的慢性携带率为9.75%，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者3000万，其中10%～20%可发展为肝硬化，1%～5%可演变为肝细胞癌[1]。HBV感染所致失代偿期肝硬化可导致进行性肝衰竭和肝细胞癌的发生。研究表明，核苷类似物能有效抑制HBV复制，预防HBV所致慢性乙型肝炎、肝纤维化和肝硬化的临床进展[2]；抗纤维化治疗则能恢复肝细胞的代偿功能，增加肝脏血流量，维持其有效的生理功能。已有学者对恩替卡韦联合九味肝泰胶囊治疗乙型肝炎的抗病毒疗效观察做过报道[3]，本研究观察两药联合应用对失代偿期乙肝肝硬化的长期疗效及抗肝纤维化的机制。

1 临床资料

1.1一般资料 2010年1月—2011年12月我院收治失代偿期乙型肝炎肝硬化患者98例，按单盲法随机（抛硬币法）分为治疗组49例，男29例，女20例；年龄35～68岁，平均（36.0±3.2）岁；病程2.5～26年，平均（10.5±2.1）年；对照组49例，男31例，女18例；年龄32～70岁，平均（37.4±1.9）岁；病程2.5～29.5年，平均（11±1.6）年。患者既往均未接受核苷类药物抗病毒治疗，排除合并其他肝炎病毒感染、自身免疫性疾病及肝细胞癌等。两组年龄、性别、病程（均无合并其他并发症）、病情（血浆白蛋白水平、黄疸指数、凝血酶原时间）等方面比较，具有可比性（P＞0.05）。

1.2诊断标准所有患者均符合2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的诊断标准[4]：PCR法检测HBV-DNA≥105copies/ mL（HBeAg阳性者）或HBV-DNA≥104copies/mL（HBeAg阴性者），ALT达1.5～10倍正常值上限（ULN）。

2 方法

2.1治疗方法两组均常规给予护肝、降门脉压及退黄等对症综合治疗。治疗组患者予恩替卡韦片（规格：0.5mg）0.5mg，口服，1天1次，同时予九味肝泰胶囊（主要成分:三七、郁金、蒺藜、姜黄、大黄、黄芩、蜈蚣、山药、五味子）4粒，口服，1天3次；对照组患者单用恩替卡韦，用法同治疗组。两组均以6个月为基本疗程，之后继续随访至9个月～1年。

2.2观察指标 ①肝功能指标：全自动生化分析仪检测ALT、AST、TBIL、ALB；②肝脾彩色多普勒超声指标：门静脉直径、脾脏长度、厚度、腹水量，彩超检查仪器为西门子ACUSON—ASPEN；③凝血酶原时间；④血清HBV-DNA阴转率（HBV-DNA＜3× 103copies/mL），荧光PCR扩增仪检测HBV DNA定量；⑤肝纤维化血清学指标：化学发光法测定血清HA、LN、PCIII、CIV；⑥Child-Pugh评分[5]情况；⑦两组不良反应发生情况；⑧两组治疗后是否有进展至肝衰竭或肝癌等不良结局者。

2.3统计学方法应用SPSS12.0软件进行数据处理，数据以（）表示，组间比较用两独立样本t检验，治疗前后比较用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1两组治疗前后肝功能指标及Child-Pugh评分比较两组治疗后肝功能及Child-Pugh评分改善明显优于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05）。治疗后治疗组肝功能（除血浆白蛋白外）、Child-Pugh评分改善明显优于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01），见表1。

3.2两组治疗前后腹水量及凝血酶原时间比较治疗后两组腹水量及凝血酶原时间均较治疗前明显改善（P＜0.01），治疗组优于对照组差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

3.3两组治疗前后血清HBV-DNA阴转率比较治疗组血清HBV-DNA阴转率明显优于对照组（P＜0.05），见表3。

3.4治疗前后肝纤维化血清学指标比较两组肝纤维化血清学指标治疗后明显优于治疗前（P＜0.01），治疗组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表4。

3.5两组治疗前后肝脾彩色多普勒超声结果比较

治疗后两组肝脾彩色多普勒超声结果（包括门静脉直径、脾脏长度及脾脏厚度）明显优于治疗前（P＜0.01），两组比较治疗组优于对照组（P＜0.05），见表5。

3.6不良反应及随访结果治疗组出现恶心不适3例，轻度头痛1例，对照组出现恶心不适2例，经对症处理后好转，余患者未发现明显不良反应。所有患者均病情好转出院，至随访结束无病情恶化及死亡病例。

4 讨论

失代偿期乙型肝炎肝硬化的发生与HBV在肝细胞内持续复制和机体免疫反应密切相关，当前对于慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期的治疗除常规护肝对症外，主要以抗病毒和抗纤维化等为主。恩替卡韦是新一代抗HBV鸟嘌呤核苷类似物，其在体内磷酸化后成为具有活性的三磷酸盐，而后与HBV-DNA多聚酶的底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制乙肝病毒多聚酶的活性，包括多聚酶的启动、基因组逆转录负链的形成、HBV-DNA正链的合成等。在动物模型和人体临床试验中有很强的抗HBV活性，疗效优于拉米夫定和阿德福韦[6-7]。而且恩替卡韦具有高耐药基因屏障的特性，研究报道[8]，引起恩替卡韦耐药需要3个以上基因位点同时发生变异。

九味肝泰胶囊是由三七、郁金、蒺藜、姜黄、大黄、黄芩、蜈蚣、山药、五味子制成，具有扶正祛瘀、清热解毒、化瘀通络、疏肝健脾、调节机体免疫的功效，不仅能够显著改善肝炎临床症状、体征、肝功能，并且对ALT、乙肝标志物转阴率具有较高且稳定的作用[9]。其联合恩替卡韦片治疗乙型肝炎病毒感染，能明显改善患者临床症状、体征、恢复肝功能，同时具有明显抗纤维化作用，重复性好，无副作用和不良反应，具有护肝和抗乙型肝炎病毒的作用[10]。本研究结果显示，治疗组肝功能改善、凝血酶原时间缩短、腹水量减少、超声检查指标及血清肝纤维化指标治疗后明显优于对照组（P＜0.05，P＜0.01），并且安全、有效。

表1 两组肝功能指标比较（）