5-羟色胺2A受体基因多态性与精神分裂症遗传关联性的Meta分析

付颖利,任晓俊,俞 琼,史杰萍,张晴晴,徐子淇,于雅琴,寇长贵

(1.吉林大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室吉林省分子遗传流行病学重点实验室,吉林长春 130021;2.吉林大学第二医院放疗科,吉林长春 130041)

5-羟色胺2A受体基因多态性与精神分裂症遗传关联性的Meta分析

付颖利1,任晓俊2,俞 琼1,史杰萍1,张晴晴1,徐子淇1,于雅琴1,寇长贵1

(1.吉林大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室吉林省分子遗传流行病学重点实验室,吉林长春 130021;2.吉林大学第二医院放疗科,吉林长春 130041)

目的:探讨5-羟色胺2A受体(HTR2A)基因T102C位点多态性与精神分裂症的关联性,为精神分裂症的遗传背景提供循证医学证据。方法:计算机检索Pubmed、EMbase、CNKI、万方医学网和维普数据库,收集2003—2012年有关HTR2A基因T102C多态性与精神分裂症关联性研究的文献,在全文回顾的基础上对文献进行筛选、评价和数据提取。应用Rev Man 5.1和Stata 12.0软件对纳入的文献进行Meta分析,依据不同种族将研究对象分为欧洲人群和亚洲人群2个亚组进行分别统计,对等位基因C/T和不同遗传规律基因型CC/TT、CC/CT＋TT、CC＋CT/TT及CC＋TT/CT共5种模型进行统计,包括异质性检验、合并效应量及评估发表偏倚。结果:共纳入11个研究,包括2 443例精神分裂症患者和2 469名健康对照者。Meta分析,等位基因总人群合并OR＝1.12,95%CI＝0.96～1.31,P＞0.05;CC/TT遗传模型总人群合并OR＝1.11,95%CI＝0.80～1.53,P＞0.05;CC/CT＋TT遗传模型总人群合并OR＝1.13,95%CI＝0.99～1.30,P＞0.05;CC＋CT/TT遗传模型总人群合并OR＝1.18,95%CI＝0.93～1.50,P＞0.05;CC＋TT/CT遗传模型总人群合并OR＝0.95,95%CI＝0.84～1.06,P＞0.05。结论:目前的证据不足以表明HTR2A基因T102C多态性与精神分裂症存在关联性,提示该基因多态性与精神分裂症的遗传无显著关联性。

精神分裂症;5-羟色胺2A受体;基因多态性;Meta分析

5-羟色胺2A受体(5-hydroxytryptamine 2A receptor,HTR2A)主要分布于脑皮质,以新皮质的密度最高,其功能为控制食欲、调节体温及睡眠。大多数学者[1]认为:精神病性症状与HTR2A的功能亢进有关。目前研究较多的是HTR2A基因与精神分裂症的关系。编码HTR2A的基因定位于13q14-21区域,目前共发现有6种多态性,这些多态性可能改变HTR2A的功能,进而影响精神分裂症的易感性[2],其中突变率最高的是T102C,达到60%[3]。在HTR2A基因的102位点上, T等位基因如果突变为C等位基因,可以减少HTR2A的表达,从而使HTR2A结合力下降, HTR2A激活减少,从而使神经元的兴奋性提高[4]。多项研究[5-6]发现:等位基因C和基因型CC与精神分裂症有关联性,但也有一些研究[7-9]结论与此不同。本研究在收集国内外近10年有关HTR2A基因多态性与精神分裂症关联性研究的基础上进行Meta分析,客观综合评价人群中HTR2A基因多态性与精神分裂症的关联性,以期为精神分裂症的分子遗传学研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源收集2003年1月—2012年12月国内外期刊公开发表的关于HTR2A基因T102C多态性与精神分裂症关联性研究的病例对照研究文献。检索范围包括英文数据库Pubmed、EMbase和中文数据库CNKI、万方医学网、维普及谷歌学术搜索引擎。

1.2 检索策略英文数据库采用“5-hydroxytryptamine 2A receptor”或“receptor, serotonin,5-HT2A”或“HTR2A”、“schizophrenia”、“polymorphism,genetic”联合检索,中文数据库采用“5-羟色胺2A受体”或“5-HT2A受体”和“精神分裂症”以及“基因多态性”联合检索。

1.3 文献纳入标准①原始文献类型为设计良好的病例对照研究,且研究位点包括T102C;②文献中研究对象中病例为精神分裂症患者,符合ICD/DSM/CCMD诊断标准;③原始文献统计方法恰当,有明确的基因型和(或)等位基因频数数据;④研究中至少对照组符合Hardy-Weinberg(H-W)遗传平衡定律。

1.4 文献排除标准①研究中对照组患有精神类疾病;②缺乏原始数据,经与作者联系亦无法获取数据的文献;③质量较差的文献,纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)质量评估低于5颗星[10];④重复发表的文献。

1.5 文献整理由2名研究者分别独立进行文献筛选,依据纳入和排除标准将所有文献分类为可以纳入、排除和需进一步分析3大类,结果不一致时通过讨论或与专家协商的方法解决。

1.6 文献质量评价根据NOS量表的文献评价条目及说明[11]对纳入的文献进行质量评价,评价结果低于5颗星的文献剔除,高于5颗星的文献分别给出具体星级,查看所有纳入原始文献是否对其样本进行H-W遗传平衡检验,检验结果是否符合H-W遗传平衡定律。

1.7 统计学分析对确定纳入的文献提取详细信息,包括样本量、病例诊断标准、基因型与等位基因频数和研究对象种族等。应用Rev Man 5.1统计软件对提取的数据进行统计分析。采用Q检验中I2统计量分析异质性大小,若I2＜50%,认为各研究结果间为同质,采用固定效应模型(fixed effect model,FEM)进行合并统计分析;若I2≥50%,则认为各研究结果间存在显著异质性,采用随机效应模型(random effect model,REM)。本研究选用比值比(OR)为合并效应量,计算OR及95%可信区间(95%CI)。基于精神分裂症是一种多基因遗传病,是由于许多微效基因的积累作用造成的,无明确的显性和隐性基因遗传规律[8],故本研究对显性、隐性、共显性和超显性4种遗传规律下的统计模型分别进行统计分析。依据纳入研究对象的种族情况,将研究对象分为欧洲人群和亚洲人群2个亚组分别统计分析。采用Stata 12.0统计软件进行Begg及Egger检验,评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果共检出相关文献38篇,阅读题目、摘要和全文,根据纳入和排除标准以及结合文献质量评价结果最终对文献做如下处理:剔除16篇未报告T102C位点的文献,剔除3篇无完整研究数据经联系作者也无法获得的文献,剔除8篇对照组定义不清楚或以患有精神类疾病的人群作为对照的文献,最终纳入11篇文献[9,12-21]。

2.2 纳入文献概要依据纳入、排除标准和NOS量表评价结果,最终纳入11篇病例对照研究文献,其中病例组包括2 443例精神分裂症患者,对照组包括2 469名未患有精神类疾病的志愿者,纳入文献中的样本均符合H-W遗传平衡定律。文献详细资料见表1。

表1 被纳入病例对照研究文献基本信息Tab.1 Basic informations of included literatures for case-control study

2.3 Meta分析结果HTR2A基因T102C多态性与精神分裂症无显著相关性。总体人群:等位基因频数的OR值Q检验统计量为31.91,I2＝69%,各研究间存在异质性,选用随机效应模型进行统计合并,C/T合并OR＝1.12,95%CI＝0.96～1.31;共显性遗传模型CC/TT基因型频数的OR值Q检验统计量为29.76,I2＝66%,各研究间存在异质性,选用随机效应模型进行统计合并,CC/TT合并OR＝1.11,95%CI＝0.80～1.53;隐性遗传模型CC/CT＋TT基因型频数的OR值Q检验统计量为13.91,I2＝28%,各研究间同质,选用固定效应模型进行统计合并, CC/CT＋TT合并OR＝1.13,95%CI＝0.99～1.30;显性遗传模型CC＋CT/TT基因型频数的OR值Q检验统计量为28.94,I2＝65%,各研究间存在异质性,选用随机效应模型进行统计合并, CC＋CT/TT合并OR＝1.18,95%CI＝0.93～ 1.50;超显性遗传模型CC＋TT/CT基因型频数的OR值Q检验统计量为6.64,I2＝0%,各研究间同质,选用固定效应模型进行统计合并,CC＋TT/CT合并OR＝0.95,95%CI＝0.84～1.06。亚组分析结果亦显示HTR2A基因T102C多态性与精神分裂症无显著关联性。欧洲人群:C/T合并OR＝1.19,95%CI＝0.95～1.47;CC/TT合OR＝1.14,95%CI＝0.71～1.83;CC/CT＋TT合并OR＝1.17,95%CI＝1.00～1.37;CC＋CT/ TT合并OR＝1.29,95%CI＝0.92～1.83;CC＋TT/CT合并OR＝0.92,95%CI＝0.80～1.06。亚洲人群:C/T合并OR＝1.01,95%CI＝0.86～1.18;CC/TT合并OR＝1.03,95%CI＝0.72～1.46;CC/CT＋TT合并OR＝1.02, 95%CI＝0.78～1.35;CC＋CT/TT合并OR＝1.00,95%CI＝0.79～1.27;CC＋TT/CT合并OR＝1.01,95%CI＝0.81～1.26。Meta分析结果详细信息见表2,相关森林图见图1～5。

表2 HTR2A基因T102C位点基因多态性与精神分裂症关联性的Meta分析Tab.2 Meta-analysis of association between HTR2A gene T102C locus polymorphism and schizophrenia

图1 HTR2A基因T102C位点C/T等位基因合并OR森林图Fig.1 Forest plot of HTR2A gene T102C locus C/T allele

图2 HTR2A基因T102C位点共显性遗传模型CC/TT基因型合并OR森林图Fig.2 Forest plot of HTR2A gene T102C locus codominant model CC/TT genotype

图3 HTR2A基因T102C位点隐性遗传模型CC/CT＋TT基因型合并OR森林图Fig.3 Forest plot of HTR2A gene T102C locus recessive model CC/CT＋TT genotype

图4 HTR2A基因T102C位点显性遗传模型CC＋CT/TT基因型合并OR森林图Fig.4 Forest plot of HTR2A gene T102C locus dominant model CC＋CT/TT genotype

图5 HTR2A基因T102C位点超显性遗传模型CC＋TT/CT基因型合并OR森林图Fig.5 Forest plot of HTR2A gene T102C locus super dominant model CC＋TT/CT genotype

2.4 发表偏倚分析应用软件Stata 12.0进行Begg和Egger检验,以评估纳入文献的发表偏倚情况。等位基因C/T中,Begg法检测Z＝0.70, P＝0.484;Egger法检测t＝－0.73,P＝0.482。基因型CC/TT中,Begg法检测Z＝0.47,P＝0.640;Egger法检测t＝1.01,P＝0.339。基因型CC/CT＋TT中,Begg法检测Z＝0.16,P＝0.876;Egger法检测t＝0.69,P＝0.508。基因型CC＋CT/TT中,Begg法检测Z＝0.47,P＝0.640;Egger法检测t＝1.28,P＝0.231。基因型CC＋TT/CT中,Begg法检测Z＝1.56,P＝0.119;Egger法检测t＝0.32,P＝0.753。本研究结果表明:本研究纳入的文献不存在发表偏倚。

3 讨论

精神分裂症是一种严重影响人类健康的多发病[8],且病因未明,给患者、家庭和社会造成沉重的负担,根据2001年WHO的统计数据,精神分裂症占全球疾病总负担的2.8%[22]。作为人类复杂的多基因遗传病,精神分裂症已成为医学遗传学研究的热点和难点。阐明精神分裂症的病因及发病机制将有助于其早期诊断、早期治疗和早期干预[23]。

用以解释HTR2A基因多态性与精神分裂症之间关系的生物学机制尚不明确。虽然等位基因T突变为C并不能导致蛋白质结构中氨基酸的替换,但有证据证明其与HTR2A表达相关[18]。Polesskaya等[24]揭示在等位基因为C的正常尸体脑颞叶皮层中m RNA和受体蛋白的表达水平低于等位基因为T的健康志愿者。目前研究[18]认为:等位基因T突变为C可以影响大脑中HTR2A的密度,进一步影响精神分裂症患者的病理结果。

王伟勇等[13]研究表明:精神分裂症散发组与正常对照组HTR2A基因T102C位点各基因型之间比较差异均无统计学意义。赵爱玲等[14]研究结果显示:患者组与对照组基因型及等位基因频率无显著性差异。Baritaki等[16]研究结果显示:患者组和对照组基因型及等位基因频数均存在显著性差异。Vaquero-Lorenzo等[18]将等位基因C作为危险因子进行研究,结果显示:患者组和对照组中等位基因及基因型频数存在显著性差异。本研究综合了包括上述研究在内的11项研究结果,并进行综合定量评价,结果显示:在欧洲人群、亚洲人群及总体人群中HTR2A等位基因频数和基因型频数在患者组与对照组之间不存在显著性差异,HTR2A基因T102C多态性与精神分裂症之间无明显关联性;但在欧洲人群中,CC/(CT＋TT)基因型频数合并OR＝1.17,95%CI＝1.00～1.37,处于边缘值,欧洲人群中CC基因型多态性与精神分裂症可能存在关联性,需进一步进行大样本的研究加以证实。

Abdolmaleky等[26]研究表明:在不同种族背景下HTR2A基因T102C存在遗传异质性,欧洲白种人C等位基因和CC基因型占优势,而亚洲人种T等位基因和TT基因型占优势,这可能是影响本研究结果的因素。本研究纳入的样本中,欧洲人种占所有样本的74.3%,亚洲人种占25.7%。本次Meta分析纳入了近10年的有关研究,研究方法差异较小,且对精神分裂症的诊断标准也较一致,可合并性较好,且纳入文献不存在发表偏倚,结果具有较高的可靠性。Rev Man统计软件对于发表性偏倚的测量只提供定性的绘制漏斗图的功能,查看各点是否为分布对称的漏斗来进行判断,往往主观性较强[25]。本研究在Stata 12.0软件中采用Begg法及Egger法定量评估发表偏倚,可以从数量关系上对发表性偏倚进行判断,使结果更为可靠。

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Meta-analysis on inherited association between 5-hydroxytryptamine 2A receptor gene polymorphism and schizophrenia

FU Ying-li1,REN Xiao-jun2,YU Qiong1,SHI Jie-ping1,ZHANG Qing-qing1, XU Zi-qi1,YU Ya-qin1,KOU Chang-gui1
(1.Department of Epidemiology and Health Statistics,School of Public Health,Jilin University, Key Laboratory of Molecular Epidemiology,Jilin Province,Changchun 130021,China;2.Department of Radiotherapy,Second Hospital,Jilin University,Changchun 130041,China)

ObjectiveTo investigate the association between 5-hydroxytryptamine 2A receptor(HTR2A)gene T102C locus polymorphism and schizophrenia,and to provide basis for evidence-based medicine for the genetic background of schizophrenia.MethodsPub Med,EMbase,CNKI,WanFang and Vip information databases were used to search full text of all the relevant studies about the association between HTR2A gene T102C locus polymorphism and schizophrenia,which were published during 2003 to 2012.Based on reviewing full text,the data were selected,evaluated and accessed.Rev Man 5.1 and Stata 12.0 were used to perform the statistical analysis of those studies that were in accordance with the inclusive criteria.According to the different ethnicities, the objects were divided into two subgroups as European and Asian to analyze respectively.Also,depending ondifferent inheritances,the objects were divided into five patterns including C/T allele,CC/TT,CC/CT＋TT, CC＋CT/TT and CC＋TT/CT genotypes to analyze respectively,including heterogeneity inspection,effect consoliating and publication bias assessment.ResultsA total of 11 studies were available for this analysis, including 2 443 schizophrenia patients and 2 469 controls.The Meta-analysis results showed that the allele of all people were OR＝1.12,95%CI＝0.96－1.31,P＞0.05;CC/TT of all people were OR＝1.11,95%CI＝0.80－1.53,P＞0.05;CC/CT＋TT of all people were OR＝1.13,95%CI＝0.99－1.30,P＞0.05;CC＋CT/TT of all people were OR＝1.18,95%CI＝0.93－1.50,P＞0.05;CC＋TT/CT of all people were OR＝0.95, 95%CI＝0.84－1.06,P＞0.05.ConclusionCurrent evidence is insufficient to show that HTR2A gene T102C locus polymorphism may be associated with schizophrenia,suggesting that the gene polymorphism has no significantly genetic association with schizophrenia.

schizophrenia;5-hydroxytryptamine 2A receptor;gene polymorphism;Meta-analysis

R749.3

A

2013-12-02

吉林省卫生计生委科研基金资助课题(2013Z060);卫计委卫生行业科研专项基金资助课题(201202022)

付颖利(1987－),女,内蒙古自治区乌兰察布人,在读医学硕士,主要从事慢性病流行病学研究。

寇长贵(Tel:0431-85619173,E-mail:koucg＠jlu.edu.cn);于雅琴(Tel:0431-85619163,E-mail:yuyaqin5540＠163.com)

1671-587Ⅹ(2014)05-1038-08

10.13481/j.1671-587x.20140526