2-氨基-1,3,4-噻二唑合成新工艺及优化

刘玉婷， 梁钢涛， 尹大伟

(陕西科技大学 化学与化工学院 教育部轻化工助剂化学与技术重点实验室， 陕西 西安 710021)

0 引言

1,3,4-噻二唑类化合物是一类重要的有机中间体，因其是含有硫、氮杂原子的五元杂环化合物，且具有芳香性及共轭效应，广泛用于合成抗菌药物[1,2]，抗结核药物[3,4]，抗癌药物[5,6]，抗炎药物[7]，除草剂[8]和荧光传感分子[9]等.1,3,4-噻二唑主要是以2,5位上的氢被取代后的衍生物存在，而2-氨基-1,3,4-噻二唑因为2位上氨基的活泼性较高，容易将1,3,4-噻二唑引入到其他活性体系中获得更优的生物活性而备受关注.

响应曲面法(Response Surface Methodology，RSM)是一种在多元线性回归的基础上用主动收集数据的方法获得具有较好性质的回归方程的一种试验设计方法，它由英国统计学家G.Box在50年代初针对化工生产的问题提出的，以后又应用于钢铁、机械、制药、农业等部门并取得很好的结果[10].

目前，2-氨基-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法主要是在酸催化下由各种羧酸和硫代氨基脲关环反应得到.主要使用的酸催化剂有三氯氧磷[11,12]、盐酸[13]、硫酸[14]等，催化剂为三氯氧磷时反应要求较高，操作复杂，因2-氨基-1,3,4-噻二唑类化合物合成过程监测比较困难，目前主要以延长反应时间和回流温度下反应以期获得较高产率，本实验通过单因素和响应曲面法讨论了影响2-氨基-1,3,4-噻二唑产率的因素并获得了较优的合成工艺.合成反应方程式见图1.

图1 2-氨基-1,3,4-噻二唑合成反应方程式

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

(1)试剂：硫代氨基脲，分析纯(熔点179 ℃～181 ℃)，天津市科密欧化学试剂有限公司；脂肪酸(甲酸88%，冰乙酸99%，丙酸99%、正丁酸99%、正戊酸99%)，分析纯，西安化学试剂厂；氢溴酸，工业纯(≥48%)，寿光市紫旭化工有限公司；盐酸，分析纯(36%～38%)，北京化工厂；硫酸，分析纯(95%～98%)，四川西陇化工有限公司.

(2)仪器：X-4显微熔点仪，上海精密科学仪器有限公司；VECTOR-22傅里叶红外色谱仪，德国BRUKER公司；ADVANCE Ⅲ 400MHz核磁共振波谱仪，德国BRUKER公司；Vario EL III 有机元素分析仪，德国Elemeraor公司.

1.2 2-氨基-1,3,4-噻二唑合成方法与表征

在带有搅拌和回流冷凝器的100 mL三口烧瓶中加入0.022 mol(2.00 g)硫代氨基脲，0.026 mol(1.35 g，分析纯为88%，已折算)甲酸，然后向其中加入氢溴酸，同时开启搅拌和油浴加热，升温到指定温度保温，反应完成后冷却至室温.冰水浴下用40%NaOH水溶液调pH至7～8，析出固体后冰水浴下静置30 min充分析出结晶，减压过滤，少量水洗涤后干燥得粗品.30%乙醇水溶液重结晶，干燥后得到2-氨基-1,3,4-噻二唑纯品，m.p.：192 ℃～194 ℃，IR(υmax, KBr, cm-1)：3 340(νN-H) ；3 098(νC-H)；1 597，1 571 (νC=N)； 1 021，657 (ν=C-S-C=).1H NMR (CDCl3, TMS, ppm): 7.01 (s, 2H, -NH2)；9.18(s, 1H，N=CH-S).13C NMR(CDCl3, TMS, ppm)：153.1，161.7.元素分析实测值(C2H3N3S计算值):C 23.74% (23.75%)；H 3.00% (2.99)%；N 41.53% (41.55%).

产物的产率均以得到的2-氨基-1,3,4-噻二唑类化合物相对于硫代氨基脲的摩尔产率百分数表示：

其中Y表示2-氨基-1,3,4-噻二唑类化合物产率，Ma表示2-氨基-1,3,4-噻二唑类化合物的摩尔产量，Mb表示硫代氨基脲的摩尔量.

2 结果与讨论

影响2-氨基-1,3,4-噻二唑产率的因素有甲酸与硫代氨基脲的投料摩尔比，催化剂的种类，催化剂的用量，反应温度，反应时间，以下分别予以讨论.

2.1 反应物配料比对产物产率的影响

本反应原料为甲酸与硫代氨基脲，硫代氨基脲的价格较贵，而甲酸较廉价，同时由于甲酸较易挥发，反应过程中有损失，甲酸过量符合经济性原则，分别进行了硫代氨基脲和甲酸摩尔比1∶1.1，1∶1.2和1∶1.3的试验，收率分别为55.41%，66.67%和66.83%，当硫代氨基脲和甲酸的摩尔比减小到1∶1.2后，增大甲酸的量对产率增大影响较小，优选摩尔比1∶1.2.

2.2 催化剂种类对产物产率的影响

选择反应物甲酸与硫代氨基脲的摩尔比为1.2∶1，反应时间为5 h，催化剂的量为20 mL，温度120 ℃，只改变催化剂的种类，产率结果见表1.

表1 催化剂种类对产物产率的影响

从表1可知，48%的氢溴酸对甲酸与硫代氨基脲合成2-氨基-1,3,4-噻二唑的催化效果最好，得到了较高的产率.98%的硫酸理论上虽然酸性更强，但浓硫酸的氧化性也很强，同时反应过程中生成的水和浓硫酸放出稀释热，使关环反应不能正常进行，且在反应完成后调pH至偏碱性时，用相同体积的98%硫酸要使用更多的碱液，使产品结晶析出时浓度更低，得到产品量较少.36%盐酸的酸浓度较低，活化羰基的能力有限，而且36%的盐酸沸点只有61 ℃，升高反应温度会使部分氯化氢挥发而使盐酸浓度降低，当温度升至120 ℃实际盐酸浓度只有20%左右，催化能力大大降低了.而氢溴酸的酸性比盐酸的酸性强，48%的氢溴酸的沸点也比36%的盐酸高很多，使体系的反应温度可以升高至48%氢溴酸沸点(126 ℃)而不会使酸浓度降低，同时48%的氢溴酸的浓度也比盐酸的浓度大很多，在同样体积条件下含有更多质子，更容易活化羰基,从而得到了较高的产率.

2.3 响应曲面法合成工艺优化

经过对氢溴酸的用量、反应温度、反应时间等影响2-氨基-1,3,4-噻二唑的产率的因素进行单因素试验，确定氢溴酸的用量、反应温度和反应时间对产品的产率影响最大.

2.3.1 试验设计及结果

根据单因素预试验的结果，利用Design-Expert 7.0软件，采用中心组合试验Box-Behnken设计方案，以三因素三水平的中心组合设计试验确定了合成2-氨基-1,3,4-噻二唑的工艺优化的实验的主要参数：A：氢溴酸的用量(10～20 mL)、B：反应时间(2～6 h)、C：反应温度(65～125 ℃)，共设计了17组试验.试验因素与水平设计见表2，响应曲面试验设计变量值与结果见表3.

表2 响应曲面试验设计因素水平及编码

表3 响应曲面试验设计变量值与结果

2.3.2 试验结果分析

通过试验分析，使用Design-Expert 7.0软件分析得出2-氨基-1,3,4-噻二唑合成产率中氢溴酸的用量(A)、反应时间(B)、反应温度(C)的实际数值与2-氨基-1,3,4-噻二唑产率之间的二次回归方程为：

Yeild=-90.057 56+2.294 70×A+10.794 92×B+2.224 07×C+0.225 50×AB- 0.000×AC- 0.052 583×BC-0.081 040×A2- 1.070 25×B2-9.512 22×10-3×C2

对该模型进行方差分析结果见表4.由表4和系数显著性检验可以看出，模型和失拟的显著水平都小于0.05,表明该模型显著.

表4 响应曲面试验设计试验结果方差分析

2.3.3 各因素影响产率原因分析

氢溴酸的量、反应时间和反应温度及其相互作用的响应曲面图如图2所示.由图2可知，当催化剂氢溴酸的量增大时，目标产物的产率逐渐升高，但是升高到一定产率后反应产率降低，同时反应时间和反应温度也具有相同的趋势.其原因可能是由于氢溴酸的量增大到一定程度后随着氢溴酸的量增大，总的用酸量较大，促进了原料转化率的升高，但在从目标产物的氢溴酸盐碱化成目标产物时使用了更多的水溶液，目标产物在水中有一定的溶解度，使实际产率逐渐降低.反应温度对目标产物的产率影响也较大，当反应温度较低时，不仅反应速度较慢，产率也较低，温度升高到沸点时，发生副反应较多使目标产物的产率降低，同时温度太高，会造成反应原料甲酸的损失量增大，使硫代氨基脲的转化率降低导致目标产物产率降低.反应时间对目标产物的产率影响相对较小，但也呈现出了反应时间短和反应时间长时产率的下降趋势，反应时间短反应不完全，反应时间长副反应较多，产率不高.

图2 氢溴酸的量、反应温度和反应时间及 交互作用对产率的影响的响应曲面图

2.3.4 最佳工艺条件的确定

根据实验设计, 用二次回归方程的预测产率最大值可达74.440 5%，最优条件为：氢溴酸的用量为20.00 mL，反应时间为4.59 h，反应温度为104.21 ℃.

实际操作中，预测的最优条件难以实施，所以将工艺条件适当调整为氢溴酸的用量为20 mL，反应时间为4.6 h，反应温度为104 ℃其产率为74.44±0.50%，实验值与回归方程预测值基本吻合，即二次回归方程与实际实验结果相符，2-氨基-1,3,4-噻二唑的最佳合成工艺为氢溴酸为20 mL，反应时间为4.6 h，反应温度为104 ℃.

2.3.5 最佳工艺条件的应用

将得出的最佳工艺条件分别应用于硫代氨基脲和乙酸、丙酸、正丁酸、正戊酸和氯乙酸得到2-氨基-5-烷基-1,3,4-噻二唑的反应，也获得了较高的产率，实验结果见表5.

表5 2-氨基-5-烷基-1,3,4-噻二唑合成产率

3 结论

2-氨基-1,3,4-噻二唑合成工艺优化方案经过单因素法和响应曲面法对各影响产率的因素进行了分析优化，得到了2-氨基-1,3,4-噻二唑的最优合成工艺：甲酸与硫代氨基脲的投料摩尔比为1.2∶1，催化剂氢溴酸的用量为20 mL，反应时间为4.6 h，反应温度为104 ℃.该合成工艺操作简单,产率稳定，并且此工艺同时适用于其他2-氨基-5-烷基-1,3,4-噻二唑的合成，适合工业化生产.

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