氟哌噻吨美利曲辛联合奥美拉唑与莫沙比利治疗功能性消化不良的疗效观察

吕龙 黄春

功能性消化不良（FD）是临床常见的功能性胃肠病（FGID），发病率高，占消化不良患者的55%~65%，占消化内科门诊就诊患者的20%~40%[1]。高晓阳等[2]统计为28.52%，与胃炎及功能性腹痛等消化道疾病症状交叉重叠，其病因和发病机制目前尚未完全明确，因此治疗方案无法统一。经典治疗为抑酸剂加胃肠促动力药物，经治疗大部分患者症状可以得到控制或缓解，但有部分患者并无治疗效果。许多国内外学者研究认为FD与精神状态（焦虑与抑郁）和心理因素有明显相关[3-4]，为此笔者采用抑酸剂联合胃肠促动力药物加抗抑郁药氟哌噻吨美利曲辛治疗FD，观察治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 190例FD患者均为本院2010年1月-2012年12月消化专科门诊患者，均符合罗马Ⅲ诊断标准[5]：具有以下症状一项以上：（1）餐后饱胀；（2）早饱感；（3）上腹疼痛或不适；（4）上腹烧灼感，经内镜及其他检查并没有发现有可以解释症状的器质性疾病，诊断前症状出现至少6个月，近3个月有症状。其中男76例，女114例，年龄18~70岁，平均（47.8±10.9）岁，病程6个月以上至10余年不等。

1.2 治疗方法 将190例患者随机分为两组：观察组95例：氟哌噻吨美利曲辛片1片/d，晨服，睡眠不佳者中午加服1片，奥美拉唑20 mg，2次/d，枸橼酸莫沙比利5 mg，3次/d，治疗4周；对照组95例：奥美拉唑20 mg，2次/d，枸橼酸莫沙比利5 mg，3次/d，治疗4周。治疗期间停服其他制酸剂及影响胃肠动力和抗抑郁的药物。全部患者治疗前后进行三大常规、肝肾功能及心电图检查，治疗中要求患者每周来门诊复诊1次，由同一医师记录症状变化及不良反应。两组患者在性别、年龄、病程、症状积分（病情严重度）等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。两组一般资料见表1。

表1 两组一般资料比较

1.3 临床症状评分及症状分级：治疗前后记录（1）餐后饱胀；（2）早饱感；（3）上腹疼痛或不适；（4）上腹烧灼感等4个主要症状，采用症状积分法进行病情评定。症状评分判断标准：0分：无症状；1分：症状轻微，偶然出现，略加有意识去注意时感觉有症状；2分：症状明显，经常出现，但并不影响日常工作和生活；3分：症状严重，频繁出现，日常工作和生活明显受到影响。4个症状相加总分≤3分为轻度，总分4~6分为中度，总分≥7分为重度。

1.4 临床疗效评价方法 计算药物治疗前后症状的总评分，根据临床症状总评分的变化来评定疗效。临床总症状的改善率（%）=（治疗前临床症状的总评分-治疗后临床症状的总评分）/治疗前临床症状的总评分×100%。显效：临床症状总评分降低>75%；有效：临床症状总评分降低>50%，但≤75%；无效：临床症状总评分降低<50%。总有效率（%）=（显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料以（s）表示，两组间比较采用t检验，计数资料用率表示，采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入190例患者，观察组及对照组各95例，最终完成治疗及随访共180例，其中观察组91例，对照组89例。

2.1 两组服药前后对临床症状的影响 治疗前，两组症状总评分比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，观察组和对照组的症状总评分较治疗前均明显下降，差异有统计学意义（P<0.01），且观察组较对照组下降明显（P<0.05），说明抗抑郁药氟哌噻吨美利曲辛有助于FD相关症状的改善。见表2。

表2 两组治疗前后症状总评分比较（s）分

表2 两组治疗前后症状总评分比较（s）分

组别 治疗前平均总评分 治疗后平均总评分 t值 P值观察组（n=91）4.54±1.75 1.01±0.64 7.607 0.000对照组（n=89）4.42±1.68 2.46±0.73 5.237 0.001 t值 1.852 4.850 P值 0.174 0.028

2.2 两组疗效比较 观察组的显效率明显高于对照组，差异具有统计学意义（字2=12.936，P=0.002）；观察组的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（字2=12.201，P=0.001）。见表 3。

表3 两组疗效比较 例（%）

2.3 不良反应 91例完成治疗的观察组患者中出现腹泻和腹痛4例（4.4%），腹泻大便一般为2~4次/d，腹痛可以耐受，症状轻微，并很快缓解；嗜睡2例（2.2%）；轻度头晕3例（3.3%）；疲倦无力1例（1.1%）。89例完成治疗的对照组患者中出现腹泻和腹痛3例（3.37%），腹泻大便一般为2~5次/d，腹痛可以耐受，症状轻微，并很快缓解，口干及咽部不适者2例（2.25%）。两组不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组不良反应不影响治疗，临床治疗结束后症状全部消失。全部患者于治疗后均复查三大常规、肝肾功能及心电图检查，未见有明显的异常变化。

3 讨论

FD与IBS一样同属于功能性胃肠病范畴（FGID），FD的发病机制尚未完全阐明，与基因多态性的研究并未取得实质上的进展，仅发现FD患者儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）Val158Met基因携带频率较正常人稍高，COMT基因多态性与多种精神心理疾病关系密切，因而认为FD患者较健康人更具有神经质、焦虑、抑郁等精神心理问题[6]。目前研究认为FD是一种多因素综合造成的身心疾病，有可能和以下因素相关：（1）胃肠运动功能出现障碍，包括胃窦-幽门-十二指肠的协调功能运动出现异常及排空延迟，胃的运动在空腹时出现障碍以及胃内食物在餐后出现分布异常；（2）神经系统功能出现异常，导致自主神经系统（ANS）、肠道神经系统以及中枢神经系统对胃肠道的功能及内脏感觉产生异常变化，特别是自主神经系统（ANS）不仅维持着胃肠道内环境的稳定，同时也参与胃肠道对心理应激的反应；（3）激素分泌出现异常，如胃泌素、胃动素、胆囊收缩素、促胃液素及其他激素；（4）胃炎和幽门螺杆菌（Hp）感染；（5）精神因素及心理因素[7-9]。一般认为，胃肠动力障碍是FD的主要病理生理基础，可能是FD发病的主要机制。但也有部分FD患者并无胃动力异常，应用促动力药不能缓解症状，而应用抗抑郁药却取得明显疗效，说明部分FD患者有可能是焦虑症、抑郁症继发的胃肠道症状。临床研究表明，许多就诊的FD患者都有不同程度的精神心理障碍，脑功能显像技术证实FD患者脑功能存在异常区域变化[10]。FGID患者相应脑区的激活程度与焦虑状态和应激事件呈正相关[11]。另外，国内调查研究表明FD患者较健康人具有更多的焦虑与抑郁等心理障碍，患者负性应激事件频率高于正常健康人，在工作和家庭方面更紧张，更烦恼，因而认为精神心理障碍与FD的发生有密切的关系[12]。Tack等[13]对160例FD患者研究发现，内脏感觉过敏与患者餐后疼痛、打嗝及体重下降相关。

FD的发病诱因很多，其中精神因素是比较常见的。在精神紧张或抑郁、焦虑情绪状态下，通过脑-肠轴使胃肠运动及分泌功能紊乱或使内脏感觉过敏，胃的运动与分泌功能可减弱，甚至可能停止，肠蠕动也呈抑制状态。FD患者的迷走神经功能低下，胃排空延迟，胃窦动力及胃容受性减低，表现类似于胃近端迷走神经切除术后的患者，慢性应激会进一步降低副交感神经的活性[14]。焦虑或抑郁可以引起体内激素分泌的改变和植物神经功能的改变，从而导致FD发生，产生恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻和便秘等症状。因此抑郁、焦虑情绪可导致FD，而FD症状又反过来使患者产生抑郁、焦虑等不良情绪，两者互为因果，形成恶性循环，严重影响生活质量。FD应以治疗原发疾病为主，同时应用一些抗抑郁药，以解除患者的抑郁症状。患者情绪的好转反过来可促进消化性疾病的康复，如果单纯治疗消化性疾病，往往难以获得理想的效果[15]。在对FD患者的精神和心理调查中，往往发现FD的发生和患者的精神心理状态有密切的相关性，FD患者的焦虑、抑郁分数值与消化不良症状严重度成正相关，联合应用抗抑郁药物与抗消化不良药物治疗后，消化不良的症状缓解率明显高于单纯使用抗消化不良药物治疗[16-17]。

目前临床上对FD治疗尚无统一的标准方案，主要根据其临床表现的类型选用抑酸剂或促动力剂或两种药相结合，但疗效报道不一。2011年3月于北京召开的第二届亚洲神经胃肠病学与动力学术会议上公布的《亚洲功能性消化不良共识意见》指出，尽管欧美国家的研究提示质子泵抑制剂（PPI）对溃疡样或反流样FD有效，但在亚洲人群中尚缺乏研究依据；大剂量PPI并不优于标准剂量PPI。对于FD中的餐后不适综合征（PDS）、上腹痛综合征（EPS）以及重叠症状的患者，促动力药均可有效缓解症状。应用促胃肠动力药可明显改善FD患者的总体症状、餐后饱胀与早饱，但对于上腹不适疗效欠佳[18]。本研究中，无论是否加抗抑郁药，治疗后的平均总评分均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）。加入抗抑郁药氟哌噻吨美利曲辛后观察组FD治疗后的平均总评分下降幅度明显高于对照组FD，差异有统计学意义（P<0.05），说明抗抑郁药有助于FD相关症状的改善。并且显效率及总有效率观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），说明加用抗抑郁药更有助于提高FD患者的治疗效果。与文献[19]报道一致，氟哌噻吨美利曲辛每片含氟哌噻吨0.5 mg和美利曲辛10 mg两种有效成分，是三环类抗焦虑抑郁的复合制剂，氟哌噻吨具有良好的抗精神病作用及兴奋和激活作用，是突触后膜多巴胺D1、D2受体抑制剂，通过阻断脑内多巴胺D2受体而起到抗精神病作用，小剂量的氟哌噻吨主要作用于突触前膜的多巴胺自身调节受体，促进多巴胺的释放与合成，使突触间隙中的多巴胺含量明显增加而发挥抗抑郁和抗焦虑作用，美利曲辛是一种三环类抗抑郁药，具有抑制突触前膜对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间隙中5-羟色胺和去甲肾上腺素的含量，提高肾上腺及去甲肾上腺素的作用，具有抗抑郁作用，还有微弱的镇静作用，两种成分合用可提高脑内突触间隙多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等多种神经递质的含量，从而调节中枢神经系统的功能，一方面具有协同的治疗作用，另一方面起到不良反应相拮抗的效果，通过缓解患者的抑郁焦虑状态，从而调节胃肠道神经功能，改善患者腹痛、腹胀等症状[20]。另有研究表明，无明显焦虑、抑郁等精神症状的FD患者使用氟哌噻吨美利曲辛后，也可明显缓解症状，改善生活质量[21]。

总之，由于FD的病因及发病机制尚未明确，治疗上单有某种药物往往不能完全改善所有症状，因此，临床上常采用2种或2种以上不同作用机制的药物联合治疗，在应用抑酸剂或促动力药的基础上加用抗抑郁药可提高FD的治疗效果，氟哌噻吨美利曲辛联合奥美拉唑与枸橼酸莫沙比利治疗FD可加快症状的改善而且安全、依从性好，药源广泛，药价低廉，是易于为患者所接受的治疗方案，值得临床基层推广。

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