PCOS患者体外受精周期促性腺激素释放激素激动剂长方案和拮抗剂方案的临床结局比较

邹琴燕，李红，王玮

（苏州市立医院生殖与遗传中心，苏州 215002）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种复杂的内分泌及代谢紊乱性疾病。很多PCOS患者可能由于合并其他不孕的因素，或者促排卵超过6个月仍未受孕（可能不明原因不孕），而求助于体外受精－胚胎移植（IVF-ET），尽管IVF-ET并不是PCOS的一线治疗方法。对于PCOS患者IVF时如何才能获得高质量的卵母细胞及减少卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生，是提高患者IVF成功率及安全性的关键，也是目前我们面临的难题。本研究旨在比较PCOS患者采用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）长方案促排卵和促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）方案促排卵对IVF-ET周期临床结局的影响。

一、材料与方法

1．研究对象：回顾性分析2010年6月至2013年6月在我院生殖中心行IVF的PCOS患者（包括合并男方因素及输卵管因素的患者），排除染色体异常、子宫内膜异位症、子宫内膜息肉及宫腔粘连等患者。PCOS诊断参考2003年鹿特丹标准，即符合以下3项中的2项：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素血症或有高雄激素血症的临床表现，如多毛、痤疮等；（3）卵巢多囊样改变。同时排除其他引起高雄激素血症的疾病如库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生等。患者按促排卵方案分为两组：Gn-RH-a长方案组（长方案组）和 GnRH-ant方案组（拮抗剂组）。

2．治疗方案：所有PCOS患者在IVF前均经达英-35预处理3个周期。长方案组在第3周期达英－35月经第18天时予GnRH-a（曲普瑞林，达菲林，法国益普生）每天早上皮下注射0．05mg，共15d，达到降调效果（血清E2≤184pmol／L，FSH≤5U／L，LH≤5U／L）时，开始启动促排卵。根据患者年龄、体重、PCOS严重程度予促性腺激素（重组FSH，果纳芬，默克雪兰诺）每天112．5～150U启动促排卵，4d后根据血E2水平及超声监测卵泡发育情况进行调整FSH剂量。当优势卵泡直径≥18mm者超过3个时予皮下注射HCG（艾泽，默克雪兰诺）250μg诱导排卵，34～36h后取卵。拮抗剂组在达英-35预处理3周期后，月经第2或第3天开始启动促排卵，调整FSH剂量方法同长方案，在优势卵泡直径≥14mm时予思则凯（默克雪兰诺，德国）皮下注射，每天早上0．25mg，直至优势卵泡直径≥18mm者超过3个时，予皮下注射达菲林0．2mg诱导排卵，34～36h后取卵。如无OHSS发生，予取卵后第3天进行新鲜胚胎移植，否则胚胎全部冷冻，择期行冷冻胚胎移植。

3．统计学处理：采用SPSS11．0统计软件包进行处理，计量资料用均数±标准差（±s），采用t检验，计数资料进行χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

二、结果

1．两组患者一般资料比较：两组患者的年龄、不孕年限、基础卵泡刺激素（FSH）、基础促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、抗苗勒激素（AMH），均无显著差异（P＞0．05）。体重指数（BMI）拮抗剂组高于长方案组（P＜0．01）（表1）。

2．两组患者促排卵情况比较：两组患者超促排卵的促性腺激素（Gn）天数、Gn用量、HCG日E2及获卵数均无显著差异（P＞0．05），拮抗剂组受精率显著低于长方案组（P＜0．05）（表2）。

3．两组患者临床结局比较：两组患者间的胚胎种植率、临床妊娠率均无显著差异（P＞0．05），拮抗剂组生化妊娠率、因OHSS风险全胚冷冻率、重度OHSS发生率均显著低于长方案组（P＜0．01）。另外，长方案组有1例宫外孕。长方案及拮抗剂方案中其余未予新鲜胚胎移植而行全胚冷冻者，原因有盆腔炎急性发作、取卵时穿过宫腔、子宫内膜不满意以及无可移植胚胎等（表3）。

表1 两组间一般资料比较（±s）

表1 两组间一般资料比较（±s）

注：与长方案组比较，＊P＜0．01

组 别 周期数（n）年龄（岁）不孕年限（年）BMI（kg／m2）基础FSH（U／L）基础LH（U／L）基础E2（pmol／L）T（nmol／L）AMH（ng／ml）长方案组 200 29．14±2．87 4．38±2．48 22．97±3．40 7．01±1．69 7．21±4．84 140．70±56．48 1．77±0．31 7．10±4．54拮抗剂组 70 29．41±3．19 4．71±2．30 24．45±3．89＊7．24±1．64 6．95±4．52 132．41±59．49 1．63±0．627．29±4．76

表2 两组患者促排卵情况比较

表3 两组患者临床结局比较

三、讨论

PCOS是妇科内分泌疑难病之一，存在排卵障碍。患者在门诊经过减肥、达英-35预处理、多次反复促排卵以及腹腔镜卵巢打孔、宫腔内人工受精后未能怀孕或合并其他不孕因素，最终不得不选择IVF-ET获得妊娠。用于IVF的促排卵方案多种多样，目的是为了获取适当数目的成熟卵母细胞，且不引起OHSS。而OHSS是PCOS患者特有的问题，因为她们比卵巢正常者对外源性刺激更敏感［1］。

在GnRH-ant上市之前，对于PCOS患者，最常用的促排卵方案为GnRH-a长方案，长方案时GnRH-a进行垂体降调节能有效控制内源性LH产生，迅速抑制LH峰，能使多个卵泡快速和同步化发育，导致雌二醇迅速上升，容易发生OHSS。近年来，随着促性腺激素（Gn）和GnRH-ant的联合应用，为多囊样卵巢和PCOS患者带来了希望，GnRH-ant在卵泡发育过程中用药时间短、通常只需要4～5d，用量较少，不存在“flare-up”，而激动剂至少需要21d甚至更长。GnRH-ant不激活GnRH受体，在数小时内即可抑制Gn的分泌，并且抑制LH 分泌程度高于 FSH。GnRH-ant方案与GnRH-a长方案相比，成功率没有明显差异，可以缩短Gn的用药时间和用量，降低患者费用，减少OHSS发生率［2，3］。使用 GnRH-ant的IVF 周 期，可用GaRH-a诱导LH峰，激发卵子成熟和排卵，这也降低了发生OHSS的风险，而长方案患者不能采用GaRH-a诱发排卵，只能用 HCG诱发排卵。Itslovitz-Eldor等［4］证明拮抗剂方案时在 GnRH-a使用后LH浓度急剧升高，LH峰在注射后4h出现，而诱发的LH峰模式与自然周期观察到的LH峰一样。与HCG诱发排卵相比，GnRH-a诱发LH峰后的取卵数、MⅡ期卵母细胞比例、受精率、高质量胚胎数和着床率相近，OHSS发生率更低［5］。最近一项综述提示，GnRH-ant方案治疗组OHSS的发生率有下降趋势［6］。欧洲一项前瞻性随机对照试验报道，接受IVF-ET的260例PCOS患者使用GnRH-a长方案及GnGH-ant获得相似的持续妊娠率（50．9%vs．47．3%），且显著降低了 OHSS的发生率［7］。在本回顾性研究中，PCOS患者拮抗剂组的Gn天数、Gn用量比长方案组有上升趋势，但没有显著性差异，可能与拮抗剂组PCOS患者的BMI较高有关。近期刘海鹏等［8］研究发现患者Gn用量及促排卵天数随BMI的增加而增加，这一点与本研究基本相符。拮抗剂组采用GnRH-a扳机，拮抗剂组的重度OHSS发生率远远低于长方案组，同时因为OHSS风险导致全部胚胎冷冻率也大大低于长方案组。

另有研究表明GnRH-ant方案的临床妊娠率与GnRH-a长方案相比要低5%，可能与GnRH-ant方案获卵数少，优质胚胎率低有关［9］。Al-Inany等［10］发现，在卵巢功能正常的IVF患者，长方案和拮抗剂相比，使用拮抗剂组的临床妊娠率显著低于长方案组，而预防早发LH峰和重度OHSS方面没有显著性差异，可能与拮抗剂对子宫内膜的影响所致。Kolibianakis等［11］发现使用拮抗剂方案，取卵时子宫内膜的成熟度比预期的内膜时相提前大约2．5d。在欧洲的研究发现，如果在具有拮抗剂应用经验的生殖中心，两组妊娠率无显著差异，而在经验不足的中心，则妊娠率有极大差异［12］。在本研究中，长方案组的受精率较拮抗剂组明显升高，有显著差异；获卵数及临床妊娠率也是长方案组有升高的趋势，这可能和拮抗剂组肥胖的患者居多，也可能与选择病人入组时随机性较差，拮抗剂组多为存在严重生育障碍的PCOS患者。还有可能与本中心运用拮抗剂经验不足有关。

对于PCOS患者，从安全性角度考虑，应用拮抗剂方案促排卵可以大大降低OHSS的发生率，而在提高受精率、胚胎种植率、临床妊娠率等方面无明显优势。对于肥胖、以往卵巢高反应或低反应的PCOS患者可优先选择拮抗剂方案。

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