Guillain-Barre综合征和Miller Fisher综合征的新诊断分类和标准

Guillain-Barre综合征和Miller Fisher综合征的新诊断分类和标准

2014年8月Nature Review of Neurology杂志在Perspective栏目中发表GBS分类专家组（the GBS Classification Group）对Guillain-Barre综合征（GBS）和、Miller Fisher综合征（MFS）的新分类和诊断标准［1］，将GBS、MFS和Bickstaffer脑干脑炎（BBE）作为一个疾病谱，并按照临床受累部位对此疾病谱中的表型进行了分类，并提出了诊断标准。

新诊断标准沿用了临床核心特征和支持特征的表述，并对核心特征做出注解（表1）。GBS疾病谱所有疾病均有两个核心特征，即肢体和脑神经支配肌肉的对称性无力以及单时相病程（4周内达到高峰期），在注解中说明需要排除的其他周围神经病。腱反射减低/丧失不再作为必有的核心特征，在注解中说明典型GBS患者10%可以有腱反射正常或亢进，但在各种GBS部位局限性类型均要求至少在受累肢体有腱反射减低/丧失。MFS和BBE的诊断无需肢体无力，但需要具有眼外肌麻痹和共济失调，两者的区别点是MFS有腱反射减低/丧失而无嗜睡，而BBE有嗜睡而无腱反射减低/丧失。进行此调整的原因在于：部分GBS，尤其是GM1抗体阳性的GBS患者腱反射正常或亢进，BBE中腱反射亦可正常或亢进，但因前者有周围神经受累的电生理证据和抗GM1抗体阳性，后者抗GQ1b抗体阳性，故均可属于GBS疾病谱。虽然腱反射减低/丧失不再作为核心特征，但仍是必需的支持特征而作为诊断部位局限性类型的附加条件。将病前感染和脑脊液蛋白-细胞分离作为所有GBS疾病谱疾病的支持特征，电生理证据是经典GBS以及咽颈臂型、截瘫型和双侧面神经麻痹型等局限性类型的支持特征，对咽颈臂型GBS还要求抗GT1a或GQ1b抗体阳性作为支持证据，对MFS和BBE则要求抗GQ1b抗体阳性作为支持证据。

新的分类系统将急性口咽麻痹、急性颈臂麻痹、急性眼外肌麻痹、急性共济失调性神经病、急性眼睑下垂、急性瞳孔散大和急性共济失调嗜睡综合征等作为GBS、MFS和BBE的不完全类型，还特别总结了无力模式、共济失调和嗜睡等关键临床特点（表2）。对于这些不完全类型的诊断，要求其具有与其所属上述大类的支持特征，如腱反射正常或亢进者要求有随访的电生理证据支持。

此外，新的分类标准中也列出了上述部位受累之间的重叠类型，同时按照临床受累部位和该标准划分的类型列出需进行鉴别诊断的疾病。其中，典型GBS的鉴别诊断包括急性脊髓病变、癌性或淋巴瘤性脑膜炎、重症肌无力、维生素B1缺乏症、周期性瘫痪、类固醇肌病、中毒、急性低磷血症、长期应用神经-肌肉接头阻滞药物、蜱叮咬、西尼罗脊髓灰质炎、急性间歇性卟啉病和功能性瘫痪；MFS、BBE和咽颈臂无力的鉴别诊断包括脑干梗死、重症肌无力、Wernicke脑病、肉毒中毒、白喉和蜱叮咬；截瘫型GBS的鉴别诊断包括腰骶神经丛病变、糖尿病性神经病、肿瘤、炎性病变（如结节病）、感染（如巨细胞病毒、Lyme病）和马尾病变；双侧面神经麻痹伴感觉异常的鉴别诊断包括Lyme病、结节病。

1916年Guillain和Barre报道GBS时总结其主要表现为肢体无力、腱反射丧失和蛋白-细胞分离。1956年Miller Fisher报道了眼外肌麻痹、共济失调和腱反射丧失综合征，根据其脑脊液蛋白-细胞分离与GBS相似的特点，提出其为急性特发性多神经炎（acute idiopathic polyneuritis）的变异型［2］。1957年Bickstaffer详细报道了8例急性起病的脑干脑炎，除了脑干功能障碍外，其中7例有眼外肌麻痹，5例腱反射丧失，这是与GBS具有相似的受累，均考虑为感染后自身免疫反应所致［3］。1975年Young等［4］报道了全自主神经功能不全的病例，基于脑脊液蛋白-细胞分离和完全恢复的病程认为其是局限于自主神经系统的自身免疫性多发性神经炎。1976年美国发生接种流感疫苗后GBS发病率显著增高的情况，NIH组织专家制定了第一个公认的GBS诊断标准（1978年发表）［57］。该标准将急性或亚急性肢体无力和腱反射丧失作为核心临床特征，其中单时相病程、相对对称性等7个临床特点支持GSB的诊断，并提出脑脊液蛋白-细胞分离和典型电生理表现高度支持诊断，还提出怀疑诊断的临床和实验室特点以及排除GBS诊断的情况，为后来的GBS诊断标准打下了框架。该标准中也提到“变异型”，认为变异型表现是典型GBS中偶尔能够见到的临床特点，病例如具有一个这样的特点不能排除GBS但应怀疑GBS的诊断，具有两个变异型表现则高度提示GBS可能性不大［7］。麻省总医院的Ropper教授较早报道了GBS的少见变异型（包括咽颈臂型和截瘫型等）［8］，并进一步报道了部位局限性（regional variant）变异型（双侧面神经麻痹伴感觉异常型等），且认为它们属于急性免疫性多神经病（acute immune polyneuropathy），将GBS病谱扩大［9］。这些报道以及其后至今冠以“variant”的病例报道通常指不同于典型GBS的临床表现，而非Asbury在解读1978年标准时采用的“变异型”术语。1986年Feasby［10］报道轴索型GBS后，脱髓鞘型和轴索型成为GBS的两个重要亚型，其中轴索型被视作变异型。但之后的研究发现，一些轴索型患者早期电生理表现与脱髓鞘相似，而一些严重的脱髓鞘型患者又可表现为神经兴奋性丧失，因而轴缩型早期难以与脱髓鞘型鉴别［11］。1998年GBS的抗神经节苷脂抗体首次被报道［12］，其后GM1抗体［13］和GQ1b抗体［14］等抗神经节苷脂抗体陆续见诸报道，并被发现与GBS的特定部位受累有关。1990—2000年代，随着GBS多种变异型以及抗神经节苷脂抗体和电生理特征的不断报道，GBS逐渐被认识到是一个病谱，其特定的抗神经节苷脂抗体与典型的部位受累有关，并根据抗体种类进一步明确了GBS病谱。2001年荷兰GBS共识专家组［15］首次将MFS列为GBS的分类之一，并提出GBS的基本诊断标准以及在此基础上关于MFS和球部GBS变异型的诊断标准，也提出了轴索型和脱髓鞘型GBS的诊断标准。该标准对GBS的基本要求前4项，包括亚急性软瘫、较强的两侧对称性、腱反射减低/丧失和排除其他周围神经病不能完全达到时，脑脊液蛋白-细胞分离和电生理证据可支持诊断。这时，文献中“变异型”的名称逐渐被“GBS亚型”或“GBS部位局限性类型”取代，但也有仍然冠以“GBS变异型”的报道。其后越来越多不完全受累类型和重叠型GBS的病例和大样本研究报道，进一步支持GBS是一个病谱。2011年国际疫苗安全性监测Brighton合作组［16-17］将双侧肢体软瘫、无力的肢体腱反射减低或丧失、单时相病程（发病后12 h至28 d达到高峰期）以及排除其他引起无力的疾病作为GBS定义的临床核心特征，在脑脊液蛋白-细胞分离和电生理改变符合GBS均具备的情况下确诊GBS，具备其一为很可能，只有核心特征为可能。将双侧眼外肌麻痹及双侧腱反射减低或丧失及共济失调、不伴肢体无力、无意识障碍或锥体束征、单时相病程以及排除其他疾病作为MFS的核心特征，在脑脊液蛋白-细胞分离和神经传导检查正常或仅累及感觉神经均具备的情况下确诊MFS，具备其一为很可能，只有核心特征为可5这两个标准仍然只列出了GBS和MFS的典型表现，使不典型、不完全受累但又有证据（脑脊液蛋白-细胞分离、特定抗神经节苷脂抗体或电生理证据）支持属于GBS病谱者无法诊断，而此次GBS和MFS新分类及其诊断标准的提出成功解决了这些问题。

表1 2014年GBS-MFS诊断分类及诊断标准［1］

表2 2014年GBS-MFS标准中GBS疾病谱不完全类型的临床特征关键点

早在1981年Asbury在解读GBS诊断标准时提出“问题不是识别典型病例，而是要知道这种疾病核心表现的边界［6］”的观点。变异型的不断报道给GBS病谱疾病既带来挑战又创造了机遇。而对GBS/MFS病谱病理学、发病机制、临床相似性以及生物学标志物的不断认识，使我们能够基于急性自身免疫性周围神经病这一基本点来诊断GBS病谱疾病，在这种最初以综合征命名的急性疾病的边界不断外延的情况下得以可靠诊断。对GBS疾病谱的不断认识及相应的诊断标准的演变在疾病分类学中的启示也值得借鉴。

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（山东大学齐鲁医院神经内科 李海峰整理）