慢性脑-脊髓静脉功能不全在炎性脱髓鞘疾病中作用的初步研究

2014-05-06邱伟钟晓南王小立李征然钱结胜康庄常艳宇陆正齐胡学强

中国神经免疫学和神经病学杂志 2014年6期

邱伟钟晓南王小立李征然钱结胜康庄常艳宇陆正齐胡学强

邱伟钟晓南王小立李征然钱结胜康庄常艳宇陆正齐胡学强

目的本研究探讨我国多发性硬化（MS）和视神经脊髓炎（NMO）患者是否存在慢性脑-脊髓静脉功能不全（CCSVI）。方法入组MS患者10例、NMO和NMO谱系疾病（NMOSD）患者9例。所有患者均进行无创性颅外静脉超声检查，以观察静脉反流、颈内静脉（IJVs）横径（CSA）绝对值和IJVs的CSA差值。患者如果同意则进一步行选择性静脉血管造影（DSA）检查，观测IJVs和奇静脉（AZY）狭窄程度、跨壁压及侧支循环开放情况。选择年龄匹配的健康体检者20名为对照，均进行无创性超声检查。结果（1）静脉超声检查显示，MS及NMOSD患者出现不同程度IJVs和椎静脉（VVs）反流，10例MS中5例出现左侧IJVs反流；8例患者出现右侧IJVs反流；2例患者出现左侧VVs反流；5例出现右侧VVs反流。NMOSD患者也出现IJVs和VVs反流，但均未达到Zamboni的标准，提示MS患者反流可能更加明显。与对照组（0.226±0.078）比较，MS（0.132±0.146，=0.028）和NMOSD（0.134±0.077，=0.007）患者右侧IJVs坐位CSA缩短。（2）3例缓解-复发型MS（RRMS）及2例长节段脊髓炎（LEM）患者进行了静脉DSA检查，其中1例RRMS（AZY开口处狭窄约75%）及1例LEM患者（AZY开口处狭窄约64%）均出现静脉狭窄及侧支循环开放。结论部分MS患者及NMOSD患者存在经超声及DSA证实的CCSVI。

多发性硬化；视神经脊髓炎；慢性脑-脊髓静脉功能不全

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是青壮年常见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。MS病因不清，目前认为可能与环境及遗传因素有关；其发病机制不详，传统观点认为由免疫功能异常所致。在亚洲国家，还存在另一种与MS相似的炎性脱髓鞘疾病——视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO）。NMO与水通道蛋白4-IgG抗体（aquaporin 4-Ig G，AQP4-Ig G）相关，是一种免疫相关的水通道蛋白病。

2008年，意大利Zamboni等［1］的研究小组首次提出MS患者可能存在慢性脑-脊髓静脉功能不全（chronic cerebrospinal venous insufficiency，CCSVI）。该研究小组将CCSVI定义为“颅内静脉、颈内静脉、椎静脉及奇静脉血管狭窄或梗阻，导致静脉反流，伴有相应侧支循环开放”。Zamboni等［1］还报道，CCSVI的5个超声诊断标准中2个与MS相关。对超声异常的CCSVI患者进一步行静脉血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查后发现，91%患者出现颈内静脉（internal jugular vein，IJVs）狭窄超过50%，86%患者出现奇静脉（azygous vein，AZY）狭窄，而非MS对照组均未见异常［1］。有关CCSVI的上述发现为MS、NMO等免疫相关疾病的发病机制研究带来了新思路。随后，国外不同研究单位对Zamboni等的CCSVI相关研究结果以及MS静脉机制进行了验证研究，但得到了不同的结果［2-3］。目前，国内尚未开展MS与CCSVI的相关研究。

本研究中通过超声检查以及选择性静脉造影技术观察本院就诊的MS及NMO谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）患者是否存在CCSVI，初步探讨CCSVI与该类疾病发病的因果关系。

1 对象和方法

1.1 观察对象选择2010-08—2011-12期间中山大学附属第三医院神经科住院患者，并进行回顾性分析。入组标准：（1）缓解-复发型MS（relapsing remitting MS，RRMS）患者，均符合2010年McDonald诊断标准；（2）经典NMO，均参考2006年Wingerchuk诊断标准；NMOSD，包括长节段脊髓炎（longitudinal extensive myelitis，LEM）及复发型视神经炎（relapsing optic neuritis，RON）患者，参考2007年Wingerchuk诊断标准。NMO患者均为血清NMO-Ig G抗体阳性。本研究中NMO主要指经典NMO，NMOSD指LEM和RON患者。所有患者均不伴有结缔组织疾病，既往无颈部放疗、血管畸形、慢性下肢静脉功能不全、静脉血栓病史。另选择于作者医院参加健康体检的年龄匹配健康对照者（controls，CTLs）20名。本研究得到中山大学附属第三医院伦理委员会批准（伦理批号：［2007］33号），并取得了全体受试对象的知情同意。

1.2 方法通过病历资料并结合随访收集入组患者及对照者的性别、年龄、病程（年）、诊断、治疗用药及所接受的检查项目等资料。入组患者均行无创性超声检查，如患者同意则进一步行侵入性血管造影检查。所有对照者均进行无创性超声检查。

1.2.1 颅外静脉超声检查：入组患者均进行颅外静脉超声检查。检查参照Zamboni等［4］的定义及方案进行。所用仪器为日本Aloka-α10超声仪，高频（7.5～10 MHz）线性探头，选用血管检查程序。观察颈内静脉（internal jugular veins，IJVs）和椎静脉（vertebral veins，VVs）的下列指标：（1）静脉反流（静脉流向大脑方向），时间＞0.88 s为异常；（2）IJVs横径（cross sectional area，CSA）绝对值，CSA≤0.3 cm2为狭窄；（3）IJVs的CSA差值△CSA（△CSA=坐位CSA—卧位CSA），正常参考值＞0。

检测方法：IJVs横径测量时，受检者取仰卧位和坐立位在甲状腺水平分别进行测量IJVs的横截面积，检查时采用最小的压力，以免压迫静脉，影响测量结果；IJVs的△CSA测量时，受检者取平卧位，先行血管常规超声检查，包括IJVs及VVs血流通畅情况及血流速度，然后在正常呼气后1个短的呼吸暂停间歇检测IJVs及VVs是否有反向血流。注意不能在Valsalva呼吸下测量△CSA。

1.2.2 选择性静脉DSA检查：如果入组患者同意，则进一步行选择性静脉造影检查，观测IJVs和AZY狭窄程度、跨壁压及侧支循环开放情况。所用仪器为飞利浦Alluo Xpe FD20数字减影血管造影机。

关于静脉狭窄程度，狭窄率减小超过50%为异常。狭窄率=（R2—r2）/R2×100%（R：狭窄近端管腔半径；r：狭窄处管腔半径）。检测方法：常规穿刺右侧股静脉留置4F鞘管。经鞘管置入4F Cobra导管，在导丝的引导下插管至上腔静脉。进一步插管至AZY远端行AZY造影，测量评估有无狭窄及狭窄程度，分别测量狭窄段远端和近端的压力并计算压力差。此后，再分别插管至腰静脉或髂腰静脉造影，结合AZY造影表现，了解其血流方向及侧支开通情况，以进一步评估其是否存在血液回流障碍。结束造影及测压后，拔除导管、导丝及导管鞘，右侧腹股沟穿刺点压迫止血后加压包扎。

1.3 统计学处理使用SPSS V16.0 for Mac软件包进行分析。正态分布数据采用均数±标准差表示，非正态分布数据采用中位数（四分位数间距）描述。Mann-Whitney检验用于性别、年龄、病程等基本临床信息比较；ANOVA方差分析用于多组间CCSVI数据（静脉反流时间、CSA绝对值和差值等）比较。以＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床资料共纳入患者19例，其中RRMS 10例，男7例、女3例，其中接受干扰素治疗6例，泼尼松治疗2例，硫唑嘌呤+泼尼松治疗1例，甲氨蝶呤治疗1例；NMO和NMOSD共9例（其中经典NMO 3例、LEM 5例、RON 1例），男2例、女7例，其中接受泼尼松治疗2例，硫唑嘌呤+泼尼松治疗7例。入组患者中男9例、女10例，年龄17～56岁，中位数27岁，四分位数间距25岁，病程1～6年，中位数2年，四分位数间距3年。另纳入年龄匹配的健康对照者20名，其中男4名、女16名，年龄22～45岁，中位数26岁，四分位数间距25岁。

2.2 超声检查

2.2.1 静脉反流：MS患者均出现不同程度IJVs和VVs反流。10例MS中5例出现左侧IJVs反流，反流速度（0.662±0.230）s；8例患者出现右侧IJVs反流，其中1例反流大于4 s，余7例平均反流速度为（0.753±0.186）s；2例患者出现左侧VVs反流，速度分别为大于4 s和0.83 s；5例出现右侧VVs反流，其中1例反流速度大于4 s，余4例平均反流速度为（0.730±0.086）s（图1）。NMO和NMOSD患者也出现IJVs和VVs反流，但均未达到Zamboni的标准（＞0.88 s）。9例NMO和NMOSD中4例（1例NMO，2例LEM，1例RON）出现左侧IJVs反流，反流速度（0.490± 0.131）s；5例（1例NMO，3例LEM，1例RON）出现右侧IJVs反流，反流速度（0.572±0.286）s；1例NMO患者右侧VVs反流速度为0.31 s；该9例患者未发现左侧VVs反流。

20名健康对照者中7名出现轻度右侧IJVs反流，均未达到Zamboni标准（＞0.88 s），其反流速度（0.254±0.094）s；其左侧IJVs、双侧VVs无反流信号。

2.2.2 IJVs的CSA绝对值和△CSA：见表1。MS患者左侧IJVs卧位CSA NMOSD患者增宽，但差异无统计学意义（=0.06）；MS患者与NMOSD患者比较，左侧IJVs坐位CSA（= 0.625）和△CSA（=0.134）均差异无统计学意义。与NMOSD患者比较，MS患者右侧IJVs卧位CSA（=0.269）、坐位CSA（=0.965）和△CSA（=0.225）差异均无统计学意义。

与对照组比较，NMOSD患者左侧IJVs卧位CSA有所减少，但两者差异无统计学意义（= 0.066）；NMOSD患者左侧IJVs坐位CSA（= 0.237）和△CSA（=0.184）及右侧IJVs卧位CSA（=0.433）和△CSA（=0.815）差异均无统计学意义；NMOSD患者右侧IJVs坐位CSA较对照组下降（=0.007）。

图1 病例3患者平卧位左侧VVs超声检查图

表1 三组间CSA绝对值和△CSA比较（±）

表2 选择性静脉DSA检查结果

图2 部分患者选择性静脉造影检查结果：病例1（RRMS）未见明显狭窄（A）和反流（B）；病例3（RRMS）AZY开口处狭窄75%，周围可见明显侧支循环形成（C）；病例14（LEM）AZY开口处狭窄约64%，周围可见大量侧支循环形成（D）。C、D图中白箭头所示为静脉狭窄，黑箭头所示为狭窄周围的侧支循环形成

2.3 选择性静脉DSA检查对3例RRMS（病例1、病例2和病例3）及2例NMOSD患者（病例14、病例15，均为LEM患者）进一步行选择性静脉DSA检查，明确IJVs和AZY血流情况。病例3（RRMS）AZY开口处狭窄约75%，测压约15 cm H2O，远端可见代偿性扩张，周围可见明显侧支循环形成；IJVs管腔未见异常。病例14（LEM）AZY开口处狭窄约64%，测压约12 cm H2O，周围可见大量侧支循环形成；IJVs管腔未见异常。病例1、病例2、病例15患者IJVs和AZY管腔均无狭窄，血流通畅，未见侧支循环形成。具体结果见表2、图2。

3 讨论

尽管病理及影像学研究均表明MS病灶以静脉为中心，沿静脉走行分布，但静脉血管机制在炎性脱髓鞘疾病中的作用一直未受到重视。静脉回流障碍，尤其是CCSVI机制，近年才受到国外学者的广泛关注。理论上，CCSVI可能诱发静脉高压，使血-脑脊液屏障破坏，含铁血黄素沉积，导致继发性免疫异常介导的MS斑块形成。CCSVI理论认为MS可能是非炎性因素及炎性因素共同参与的结果，该理论改变了“MS是炎性反应介导的自身免疫性疾病”的传统观念。然而，之后的研究中，有的研究小组得到与Zamboni等的研究相同的结果［2］，更多的研究小组未能得出相同结果［3］。因此，CCSVI在MS发病机制中的作用并未得到肯定。最近，澳大利亚学者对30例MS患者进行超声检查，结果无一例患者符合Zamboni等提出的CCSVI超声诊断标准，相反在健康对照人群出现了超声结果异常，而在非MS的对照组中出现了静脉DSA异常结果［5］。目前大多数学者对于CCSVI在MS发病中的作用持否定态度，认为CCSVI更可能是MS中的一种伴随现象［6］。

本研究结果发现，超声检查结果与DSA结果不完全一致，如病例3，超声检查显示IJVs回流异常（＞0.88 s），但DSA并未证实存在异常反流。同样，国外Simka等［7］对58例MS患者行超声及DSA检查发现两种方法检测结果不一致，DSA敏感性高于超声。超声检查结果出现的假阳性可能与超声检查结果标准的人为界定以及超声操作的重复性差等有关。目前，全世界对于IJVs以及AZY超声检查结果异常的界定尚无统一标准。因此，对于超声检查结果异常的患者，有必要进行DSA检查进一步验证。本研究中发现，MS和非MS患者DSA检查均可以出现AZY狭窄，可见，静脉狭窄并非 MS所特有。此外，本研究未发现IJVs出现狭窄，这与Zamboni等［1］报道的不同，有可能是本研究样本量小造成的假阴性，在今后的研究中可收集较大样本量进一步分析。

本研究发现，NMO和NMOSD患者可出现超声显示的IJVs和VVs反流，但无一例患者达到Zamboni标准（＞0.88 s），这与MS患者不同。此外，DSA检查显示2例LEM中1例患者出现显著AZY狭窄并侧支循环开放。尽管目前不能肯定CCSVI机制在NMO和NMOSD中起作用，但现有的一些研究结果给出了提示：（1）颅内静脉功能障碍可能参与了NMO和NMOSD患者的视神经损害。近年有研究发现NMO患者眼底视网膜血管病变明显［8］。静脉压增高则可导致严重视神经损害［9］。（2）严重脊髓损伤是NMO和NMOSD脊髓病变的特征。Zamboni等［1］发现AZY系统CCSVI与脊髓功能障碍相关。（3）病理显示NMO病灶为以血管为中心的炎性反应，同时伴有显著水肿，支持以血管病变为中心的病理生理机制。（4）CCSVI可导致颅内静脉压增高，后者可能引起血-脑脊液屏障功能障碍，这也可解释外周血中AQP4-IgG是如何进入脑内的。

Zamboni等［1］最初推测，使用IJVs或者AZY支架手术可以使 MS患者症状得到改善；随后，Zamboni等［10］对65例MS患者进行静脉球囊扩张术，术后12个月评估发现，MS症状得到显著改善。但目前球囊扩张术在MS治疗中的作用仍然未得到肯定，而且有一定的手术风险性［11］。因此，尽管本组两例患者DSA发现AZY异常狭窄，但最终并未进行介入干预治疗。

综上所述本研究结果显示，部分MS及NMO患者中的确存在CCSVI。虽然目前尚无充分证据肯定CCSVI就是MS直接病因，而且CCSVI也可能是MS异常免疫反应的结果，但CCSVI介导的静脉机制在炎性脱髓鞘疾病发病中的作用仍值得进一步研究。

［1］Zamboni P，Galeotti R，Menegatti E，et al.Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2009，80：392-399.

［2］Radak D，Kolar J，Tanaskovic S，et al.Morphological and haemodynamic abnormalities in the jugular veins of patients with multiple sclerosis［J］.Phlebology，2012，27：168-172.

［3］Marder E，Gupta P，Greenberg BM，et al.No cerebral or cervical venous insufficiency in USveterans with multiple sclerosis［J］.Arch Neurol，2011，68：1521-1525.

［4］Zamboni P，Menegatti E，Galeotti R，et al.The value of cerebral Doppler venous haemodynamics in the assessment of multiple sclerosis［J］.J Neurol Sci，2009，282：21-27.

［5］Mc Auliffe W，Kermode AG.Mystery of chronic cerebrospinal venous insufficiency：identical venographic and ultrasound findings in patients with MS and controls［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2013，34：1370-1374.

［6］高旭光.慢性脑脊髓静脉功能不全与多发性硬化——是学术创新还是假象？［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2011，18：374-375.

［7］Simka M，Ludyga T，Latacz P，et al.Diagnostic accuracy of current sonographic criteria for the detection of outflow abnormalities in the internal jugular veins［J］.Phlebology，2012，28：285-292.

［8］Green AJ，Cree BA.Distinctive retinal nerve fibre layer and vascular changes in neuromyelitis optica following optic neuritis［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2009，80：1002-1005.

［9］Ladjimi A，Zaouali S，Messaoud R，et al.Valsalva retinopathy induced by labour［J］.Eur J Ophthalmol，2002，12：336-338.

［10］Zamboni P，Galeotti R，Menegatti E，et al.A prospective open-label study of endovascular treatment of chronic cerebrospinal venous insufficiency［J］.J Vasc Surg，2009，50：1348-1358；e1-3.

［11］Khan O，Filippi M，Freedman MS，et al.Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis［J］.Ann Neurol，2011，67：286-290.

HU Xue-qiang，Email：huxueqiangzssy@qq.com

Objective Chronic cerebrospinal venous insufficiency（CCSVI）is involved in pathogenetic mechanisms of multiple sclerosis（MS）and other inflammatory demyelinating diseases.However，CCSVI in MS and neuromyelitis optica（NMO）have not previously been investigated in China.Methods Ten MS patients，9 NMO（and NMOSD）patients were enrolled.Extracranial venous ultrasonography was taken in all patients. Observation indexes including venous reflux，cross sectional area（CSA）of internal jugular veins（IJVs），and changes in IJVs CSA（△CSA）.In addition，some of the patients underwent digital subtraction angiography（DSA）to detect stenosis of IJVs and azygous vein（AZY）.Extracranial venous ultrasonography was also taken in 20 age-match healthy controls.Results （1）Extracranial venous ultrasonography revealed that backstreaming in IJVs and vertebral vein（VVs）were significnatly associated with MS and NMO，and this association was much more significant in MS than NMO.CSA of IJVs on right-sidedness in sitting position of MS（=0.028）and NMO（=0.007）patients were obvious descend compared with controls.（2）DSA confirmed that narrow in VVs and collateral circulation were seen in MSand NMO patients.Conclusions Evaluated using ultrasonography and DSA，this study confirmed CCSVI in some MSand NMO patients.

multiple sclerosis；neuromyelitis optica；chronic cerebrospinal venous insufficiency

R744.5+1

：A

：1006-2963（2014）06-0381-05