延长美罗培南给药时间治疗脓毒性休克疗效观察

谭云辉，冯 丽，陈 熙，徐圣君，黄晓芳

(成都市第五人民医院重症医学科，四川 成都 611130)

延长美罗培南给药时间治疗脓毒性休克疗效观察

谭云辉，冯 丽，陈 熙，徐圣君，黄晓芳

(成都市第五人民医院重症医学科，四川 成都 611130)

目的探讨延长美罗培南给药时间法治疗脓毒性休克的疗效。方法选择2012年1月至2014年3月被诊断为脓毒性休克的ICU住院患者143例，治疗前按随机数字法分为延长时间组71例，常规给药组72例，延长时间组患者采用美罗培南1 g，静脉滴注，q8h，每次以输液泵控制输注时间为3 h；常规给药组患者采用美罗培南1 g，静脉滴注，q8h，每次以输液泵控制输注时间为30 min。其他治疗方法相同。观察两组患者的机械通气时间、抗生素使用天数、ICU住院时间、降钙素原(PCT)水平、APACHEⅡ评分、不良反应及28 d病死率。结果延长时间组抗生素使用天数[(8.4±2.3)d vs(12.1±2.2)d]、ICU住院时间[(9.5±2.2)d vs(12.4±2.1)d]及28 d病死率(11.27%vs 16.67%)优于常规给药组(P＜0.05)，且降钙素原(PCT)水平、APACHEⅡ评分改善更大(P＜0.05)，机械通气时间及不良反应发生率两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论在相同剂量下，采用延长给药时间方法，可使美罗培南治疗脓毒性休克的疗效更佳。

美罗培南；脓毒性休克；延长;输注时间

严重脓毒症和脓毒性休克患者病死率高达30%～60%，发病率11%～15%，并且以每年1.5%的速度增加[1]。早期、合理的经验性抗感染治疗是提高患者生存率的基石。然而随着产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌等多重耐药菌株(MDRO)的日益增多以及抗菌药物种类的限制，使经验性抗生素选择面临巨大挑战。美罗培南为时间依赖性抗菌药物，评价其疗效的药代动力学和药效动力学(PK/PD)指标为体内抗菌药物血药浓度大于最低抑菌浓度(MIC)的时间(即T＞MIC时间)，而延长输注时间是增加T＞MIC时间的有效手段之一。本研究应用蒙特卡洛模型计算[2-3]，对脓毒性休克患者实施美罗培南常规30 min及延长为3 h优化治疗，比较两种给药模式的差异，探讨重症感染应用美罗培南的最佳给药方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月至2014年3月被诊断为脓毒性休克的ICU初始治疗住院患者143例。排除对碳青酶烯类抗菌药物有过敏史的患者。剔除用药开始后病原学提示对本药天然耐药而换用其他抗菌药物者，以及研究期间因任何原因不能完成治疗和无法评价疗效者。

1.2 方法 治疗前按随机数字法分为两组。延长时间组患者71例，其中男性32例，女性39例，平均年龄(61.5±4.7)岁；常规给药组患者72例，其中男性34例，女性38例，平均年龄(60.8±5.3)岁。两组患者的性别构成、年龄、入ICU的病情严重程度(APACHEⅡ评分)比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。延长时间组采用美罗培南1 g，静脉滴注，q8h，每次以输液泵控制输注时间为3 h；常规给药组患者采用美罗培南1 g，静脉滴注，q8h，每次以输液泵控制输注时间为30 min。合并肾功能障碍者则根据肌酐清除率(Ccr)调整用量，其他治疗方法两组相同。

1.3 观察指标 比较两组患者治疗后的机械通气时间、抗生素使用天数、ICU住院时间、降钙素原(PCT)水平、APACHEⅡ评分、不良反应发生率及28 d病死率的差异。

1.4 统计学方法 应用SPSSl3.0软件进行数据统计分析，计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的机械通气、抗生素使用及ICU住院时间比较 延长时间组抗生素使用时间和ICU住院时间明显低于常规给药组(P＜0.05)，而机械通气时间两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的机械通气、抗生素使用及ICU住院时间比较(d，)

表1 两组患者的机械通气、抗生素使用及ICU住院时间比较(d，)

71 72延长时间组常规治疗组t值P值6.4±3.5 6.9±3.1 0.7873 0.7031 8.4±2.3 12.1±2.2 3.5124 0.0152 9.5±2.2 12.4±2.1 3.2415 0.0187

2.2 两组患者治疗前后的PCT、APACHEⅡ评分比较 两组治疗前的PCT和APACHEⅡ评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后PCT和APACHEⅡ评分均明显下降(P＜0.05)。延长时间组PCT和APACHEⅡ评分改善明显优于常规给药组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的PCT、APACHEⅡ评分比较()

表2 两组患者治疗前后的PCT、APACHEⅡ评分比较()

71 72延长时间组常规治疗组t值P值12.6±4.2 12.2±3.9 0.6216 0.8625 0.85±0.2 2.61±1.1 2.3513 0.0325 28.2±4.4 27.4±4.6 0.9344 0.5741 9.6±4.1 14.6±3.8 4.2614 0.0106

2.3 两组患者不良反应发生率及28 d病死率的比较 患者28 d病死率延长时间组为11.27%(8/71)，低于常规给药组的16.67%(12/72)，差异有统计学意义(χ2=4.2131，P=0.0125)，不良反应发生率延长时间组为2.82%(2/71)，常规治疗组为4.17%(3/72)，

3 讨论

目前临床研究发现，严重脓毒症和脓毒性休克患者生存率的改善与诊断后1 h内被给予有效的抗菌药物治疗密切相关[4-6]，当疑有MDRO，往往采用广谱抗生素或联合用药来加强病原菌覆盖。Edwards等[7]的一项荟萃分析表明，对于严重的病原菌感染，美罗培南在临床疗效和细菌清除效果方面均优于亚胺培南/西司他丁，而不良反应明显减少，因此对ICU脓毒性休克患者的初始治疗，美罗培南有重要的临床价值。

脓毒性休克患者，由于大量液体输注、体重改变、白蛋白下降、水肿、低血细胞容积及毛细血管渗透性增加等因素导致药物在患者体内的分布容积、药物清除半衰期及药物清除率改变[8]，要提高抗菌疗效，需要根据药物PK/PD的变化，调整给药方案。美罗培南为时间依赖性抗菌药物，其药效学与游离药物浓度超过MIC的时间百分比密切相关，此类药物的给药目标是尽量延长药物浓度超过MIC的时间。我们在应用蒙特卡罗模拟分析美罗培南的不同给药方案时，发现与传统给药方案相比，延长输注和持续输注能明显增加在MIC之上的时间。Lomaestro等[3]发现美罗培南1.0 g/次、1次/8 h、每次持续输注3 h的给药方案，对于常见的耐药病原菌所致的医院感染可以达到接近最大的细菌学疗效，这一点对脓毒性休克患者经验性抗感染治疗尤为重要。3 h输注既可以保证血药浓度、增加T＞MIC时间，又可以保证药液在室温下的稳定性以及临床使用的方便[9]。

本研究发现，美罗培南延长输注时间组患者平均PCT和APACHEⅡ评分改善的幅度更大，而抗生素的使用时间、ICU住院时间均低于常规给药组，提示通过延长输注时间，增加血药浓度大于MIC的时间百分比，可以加速病原菌的清除，提高抗菌疗效，从而缩短抗生素的疗程及患者在ICU的治疗时间。两组患者机械通气时间差异无统计学意义，说明延长美罗培南输注时间不能缩短机械通气时间。但在分析两组死亡患者时发现，常规给药组患者病情进展快，存活时间短，导致机械通气时间短于延长时间组，明显影响两组患者平均机械通气时间的对比结果。将两组患者平均机械通气时间改为两周内非机械通气时间进行比较，延长时间组平均两周内非机械通气时间明显大于常规给药组(P=0.020 5)，提示美罗培南延长3 h输注有益于肺部感染的控制及呼吸衰竭的纠正，而缩短呼吸支持的时间。比较两组患者28 d病死率发现，延长时间组患者28 d病死率明显低于常规给药组(P=0.012 5)，美罗培南延长3 h输注能降低脓毒性休克患者的病死率。分析脓毒性休克患者的病原菌负荷高，而延长3 h输注增加了血药浓度大于MIC的时间，加速病原菌的清除，从而使患者血流动力学稳定性得到更快的恢复，继而改善生存率。本研究中两组患者的药物不良反应皆轻微，无需停止用药，且两组患者差异无统计学意义(P=0.820 7)。

综上所述，美罗培南用于脓毒性休克的初始治疗是安全有效的，且延长输注时间为更优的给药方案，可作为临床的经验治疗方案。

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Clinical efficacy of extending infusion time of meropenem in the treatment of septic shock.

TAN Yun-hui,FENGLi,CHEN Xi,XU Sheng-jun,HUANG Xiao-fang.

Department of Critical Care Medicine,the Fifth People's Hospital of Chengdu,Chengdu 611130,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of extending infusion time of meropenem in the treatment of septic shock.MethodsOne hundred and forty-three hospitalized patients with septic shock in Intensive Care Unit from Jan.2012 to Mar.2014 were enrolled.Before treatment,the patients were randomly divided into two groups.Extended time group(n=71)was treated with 1 g meropenem,q8h,intravenous infusion,and each infusion pump was within 3 h.Conventional treatment group(n=72)was treated with 1 g meropenem,q8h intravenous infusion,and each infusion pump was within 30 min.The mechanical ventilation time,time of antibiotic use,length of ICU stay,APACHEⅡscore,serum procalcitonin level,adverse reactions and 28 d mortality in the two groups were observed.ResultsTime of antibiotic use[(8.4±2.3)d vs(12.1±2.2)d],length of ICU stay[(9.5±2.2)d vs (12.4±2.1)d],28 d mortality(11.27%vs 16.67%),APACHEⅡscore and serum procalcitonin level reduction in the extended time group were significantly better than those in the conventional treatment group(P＜0.05).The incidence of adverse reactions and mechanical ventilation time did not show significant difference between the two groups(P＞0.05).ConclusionExtending infusion time of meropenem is superior to conventional treatment and should be recommended as empirical therapy against septic shock.

Meropenem;Septic shock;Extending;Infusion time

R631+.4

A

1003—6350（2014）24—3622—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.24.1413

2014-06-09)

谭云辉。E-mail：792090256@qq.com