单用沙美特罗氟替卡松与联合噻托溴铵治疗中重度慢性阻塞性肺病的对比研究

叶建华，陈 雄，张 静

(深圳市龙岗区人民医院呼吸内科，广东 深圳 518172)

单用沙美特罗氟替卡松与联合噻托溴铵治疗中重度慢性阻塞性肺病的对比研究

叶建华，陈 雄，张 静

(深圳市龙岗区人民医院呼吸内科，广东 深圳 518172)

目的观察对比单用沙美特罗/氟替卡松和沙美特罗/氟替卡松与噻托溴铵联用治疗对中重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的疗效。方法将68例中重度稳定期COPD患者随机分为观察组36例和对照组32例，对照组采用沙美特罗/氟替卡松(沙美特罗50 μg/氟替卡松500 μg)吸入；观察组给予沙美特罗/氟替卡松与噻托溴铵(粉吸入剂18 μg×10粒)吸入，疗程均为6个月。比较两组患者治疗前后的肺功能，并采用6 min步行距离(6MWD)评价其运动耐量，采用呼吸困难量表(MMRC)评价其呼吸困难情况。结果随着治疗时间延长，两组患者肺功能各指标均有改善，而且观察组均优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.001)。两组治疗后6MWD。MMRC评分均呈上升趋势，且观察组较对照组更明显，差异有统计学意义(P＜0.001)。结论沙美特罗/氟替卡松联合噻托溴铵治疗中重度COPD效果优于单药舒利迭治疗，可明显改善患者肺功能、运动耐量及呼吸困难症状。

慢性阻塞性肺疾病；沙美特罗/氟替卡松；噻托溴铵

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以进行性气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，其主要病理特征是气道、肺实质以及肺血管的慢性炎症和进行性气流受限，在呼吸系统疾病中具有高发病率、高致残率和高致死率的特点[1]。本病病因不明，治疗的目的是为了改善气流阻塞，缓解呼吸困难，进而改善患者生活质量[2]。本研究旨在观察比较单用沙美特罗氟替卡松和沙美特罗氟替卡松与噻托溴铵联用治疗对中重度COPD患者肺功能、6 min步行距离(Six-minute walk distance，6MWD)和呼吸困难评分的影响。

1 资料与方法

1.1 入选标准与排除标准 诊断标准：参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2013年修订版)确立的COPD诊断标准[3]。入选标准：(1)符合诊断标准，并处于稳定期患者，患者咳嗽、咳痰和气短等症状轻微或者稳定。(2)符合气流受限严重程度的中-重度。中度：吸入支气管舒张剂后，1 s用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second，FEV1)占预测值的50%～79%；重度：FEV1占预测值的30%～49%。(3)年龄大于14岁。排除标准：(1)正处于急性发作期患者；(2)近1周内使用过支气管扩张剂或1个月内应用过糖皮质激素者；(3)支气管扩张。肺结核、青光眼、支气管哮喘、肺肿瘤和前列腺肥大患者；(4)伴有严重肺部感染者；(5)严重心、肝、肾功能不全者；(6)孕妇及哺乳期妇女；(7)消化系统溃疡者、甲状腺功能亢进患者；(8)对所用药物有明确过敏史者。

1.2 临床资料 入选患者来自2012年3月至2014年3月间我院门诊的中重度稳定期COPD患者68例，均符合上述入选与排除标准，入选患者按随机数字表分为观察组36例和对照组32例，其中观察组男性23例，女性13例；平均(62.2±8.9)岁；病程(16.5±7.1)年。对照组男性21例，女性11例；平均(59.7±7.5)岁；病程(17.1±6.9)年。两组患者的一般情况和肺功能指标包括FEV1、最大肺活量(Forced vital capacity，FVC)及两者的比值(FEV1/FCV)和FEV1占预计值的百分比(FEV1%Pred)等方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性(见表1)。入选患者及其家属对本研究均知情同意书，并签订知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较()

表1 两组患者的一般资料比较()

组别观察组(n=36)对照组(n=32)统计值P值年龄(岁) 62.2±8.9 59.7±7.5 1.244＞0.05性别（男/女，例）23/13 21/11 0.022＞0.05病程(年) 16.5±7.1 17.1±6.9 0.329＞0.05 FEV1(L) 1.13±0.13 1.15±0.14 0.611＞0.05 FCV(L) 2.26±0.21 2.34±0.22 1.533＞0.05 FEV1/FCV(%) 57.23±2.12 58.11±2.24 1.664＞0.05 FEV1%Pred 52.41±5.82 52.37±5.79 0.029＞0.05 6MWD(m) 254.1±7.6 255.4±7.8 0.695＞0.05 MMRC(分) 3.11±0.28 3.14±0.29 0.434＞0.05

1.3 治疗方法 对照组仅给予沙美特罗替卡松粉吸入剂(商品名：舒利迭，葛兰素史克公司，规格：沙美特罗50 μg/丙酸氟替卡松500 μg×60泡)吸入治疗，用法：1吸/次，1次/d，吸入后漱口。观察组给予舒利迭治疗的同时，每日上午给予噻托溴铵粉吸入剂(商品名：思力华，德国勃林格殷格翰公司，规格：18 μg× 10粒)吸入，用法：1粒/次，1次/d，吸入后漱口。两组患者治疗期间可使用祛痰药和维持量茶碱，呼吸困难明显者可临时使用短效β2受体激动剂气雾剂吸入。两组均治疗6个月，并于治疗1个月、3个月、6个月时进行随访。

1.4 观察指标与评价方法 对两组患者治疗前、治疗后1个月、3个月和6个月在用药后1 h进行肺功能测定，包括FEV1、FCV及FEV1/FCV和FEV1% pred。采用改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表评分(Modified medical research council，MMRC)进行呼吸困难程度评价(0～4分)：剧烈活动时感到呼吸困难者计0分；平地快步走或者步行爬小坡时感呼吸困难者计1分；平地行走时由于呼吸困难而比其他同龄人慢或者要停下来休息者计2分；步行大约100 m距离即要停下来休息者计3分；不能离开房屋或者换衣服时即有明显的呼吸困难者计4分。于治疗后3个月和6个月采用6 min步行试验(6MWT)测定治疗前后患者6 min行走的最远距离。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差()表示，组间治疗前比较采用成组设计t检验；两组间不同时间点重复观察资料的比较采用重复测量的方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肺功能相关指标的比较 患者治疗后1个月、3个月、6个月，肺功能FEV1、FCV、FEV1/ FCV和FEV1%Pred均呈上升趋势，观察组和对照组均如此，观察组F值分别为52.246、48.602、45.478和50.239，均P＜0.001；对照组F值分别为 36.854、42.125、39.786和44.215，均P＜0.001。且不同时间点观察组FEV1、FCV、FEV1/FCV和FEV1%的预测值均较对照组高，F值分别为26.239、33.254、45.891和48.516，均P＜0.001，见表2。

表2 两组患者治疗前后肺功能指标变化情况比较()

表2 两组患者治疗前后肺功能指标变化情况比较()

FEV1(L) FCV(L) FEV1/FCV(%) FEV1%Pred观察组(n=36)对照组(n=32)观察组(n=36)对照组(n=32)观察组(n=36)对照组(n=32)观察组(n=36)对照组(n=32) 1.13±0.13 1.15±0.14 2.26±0.21 2.34±0.22 57.23±2.12 58.11±2.24 52.41±5.82 52.37±5.79 1.38±0.21 1.28±0.17 2.58±0.29 2.47±0.26 62.28±2.41 60.24±2.35 56.79±6.04 54.12±5.98 1.53±0.26 1.41±0.22 2.74±0.32 2.61±0.30 65.89±2.53 64.35±2.45 59.24±6.12 57.89±6.05 1.69±0.31 1.54±0.26 2.86±0.35 2.73±0.31 67.18±2.79 66.02±2.56 62.26±6.28 60.03±6.18

2.2 两组患者6 min步行距离和MMRC评分的比较 6MWD及MMRC评分治疗前后不同时间之间均有显著差异，6MWD随着时间延长而逐渐上升，MMRC评分随着时间延长而逐渐下降，观察组和对照组均如此，F值分别为72.156和46.257，均为P＜0.001。观察组6MWD及MMRC评分均优于对照组，F值分别为39.842和46.587，均P＜0.001，见表3。

表3 两组患者治疗后6MWD和MMRC的比较()

表3 两组患者治疗后6MWD和MMRC的比较()

观察组对照组36 32 254.1±7.6 255.4±7.8 261.7±8.2 257.5±8.0 270.2±8.4 262.4±8.1 3.11±0.28 3.14±0.29 2.12±0.33 2.45±0.36 1.33±0.23 1.52±0.29

3 讨论

COPD是临床常见慢性肺部疾病，其发病机制尚不明了，一般认为是由于气道，肺实质和肺血管的慢性炎症引起的气道气流受限，肺部过度充气使残气量增加和吸气容量下降，导致呼吸困难和运动能力受限[4]。本病的治疗围绕改善气道阻力和减轻炎性反应进行，目标是控制症状、缓解病情进展，避免或缓解患者肺功能下降，改善患者生活质量，降低病死率。2007年我国COPD诊疗指南推荐稳定期中，重度COPD患者采用长期吸入长效β2受体激动剂，糖皮质激素联合治疗；COPD全球倡议指南建议重度肺功能损害患者联合应用长效胆碱能受体拮抗剂治疗。

舒利迭是丙酸氟替卡松和沙美特罗的混合吸入剂，沙美特罗是一种选择性长效β2受体激动剂，起到控制症状、特别是夜间症状的作用，其主要针对性作用于气道平滑肌，能有效控制组胺诱导的支气管收缩，而且持续时间长达12 h之久。沙美特罗可减弱过敏原引起的速发与迟发反应，还可抑制前列腺素D2、白三烯等炎症介质的释放，起到与糖皮质激素不一样的抗炎作用。丙酸氟替卡松是一种糖皮质激素，有强效且与沙美特罗不同的抗炎作用，能改善肺功能和预防病情恶化。本药既可以舒张支气管，改善肺功能，又可以抑制肺部炎性反应，其减轻患者症状和阻止病情进展同时又不损害肾上腺储备功能，且吸入用药没有全身用药时的不良反应。国内外研究表明沙美特罗与丙酸氟替卡松联合应用能有效降低COPD患者血清可溶性细胞间粘附分子-1及可溶性E-选择素水平，还能抑制参与破坏气道和肺实质的CD8+细胞和CD68+巨噬细胞的表达，具有更强的抗炎效果[5-6]。噻托溴铵是一种新型长效的第二代抗胆碱能药物，是选择性抗胆碱能类支气管扩张剂，能选择性阻断M1及M3受体，松弛支气管平滑肌，产生作用持久的支气管扩张效果，还具有降低炎性细胞反应、改善肺功能、缓解病情进展的作用[7]。噻托溴铵起效相对缓慢，但长期规律吸入，效果显著。国外研究表明噻托溴铵能减轻气体闭陷，增加深吸气量，提高FEV1谷值和峰值，还可以改善静息和运动时的肺过度充气状况，缓解呼吸困难，提高运动耐量，改善生活质量[8]。因此本药是COPD全球倡议指南推荐COPD维持治疗的一线药物。研究已表明将β2受体激动剂、抗胆碱能药物和糖皮质激素三种药物联合吸入COPD，可以增强支气管扩张疗效，还兼顾糖皮质激素的协同作用，从不同机制入手改善COPD患者的肺功能，提高治疗效果[9-10]。

本研究对单用沙美特罗/氟替卡松和沙美特罗/氟替卡松与噻托溴铵联用治疗中重度COPD患者的肺功能及6 min步行距离和MMRC评分进行对比分析。结果显示，观察组治疗后6个月肺功能FEV1、 FCV、FEV1/FCV和FEV1%Pred均呈上升趋势，且不同时间点观察组FEV1、FCV、FEV1/FCV和FEV1%的预测值均较对照组高，提示两者联合用药改善肺功能的效果优于单用舒利迭治疗。同时，本研究对治疗前后观察组和对照组在6MWD、MMRC的评分进行比较，两组均较治疗前改善。治疗后两组患者6MWD及MMRC评分均随着时间延长而逐渐上升，且观察组优于对照组，提示单用舒利迭及舒利迭和思力华联合治疗对中重度COPD均能有效，联合用药效果更佳，与其他相关研究结果一致[11-12]。

综上所述，沙美特罗/氟替卡松与噻托溴铵联用治疗中重度COPD，从多方面、多角度、不同机制入手，改善患者肺功能、缓解呼吸困难症状以及增加运动耐量，从而改善其生活质量，值得推广应用。

[1]Keating GM.Tiotropium bromide inhalation powder:a review of its use in the management of chronic obstructive pulmonary disease [J].Drugs,2012,72(2):273-300.

[2]李建华.慢性阻塞性肺疾病稳定期的药物治疗进展[J].中国煤炭工业医学杂志,2012,15(3):465-468.

[3]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志,2013, 36(4):255-264.

[4]Zhang J,Deng L,Xiong X,et al.Effect of tiotropium bromide on expression of CD(8)(+)CD(25)(+)FoxP(3)(+)regulatory T cells in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease[J].J Huathong Univ Sci Technolog Med Sci,2011,31(4):463-468.

[5]宋高峰,杨文东.舒利迭治疗慢性阻塞性肺疾病患者疗效及血清sE-SLT、sICAM-1的变化[J].现代医药卫生,2011,27(16): 2458-2459.

[6]Bourbeau J.Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammationin COPD:arandomisedcontrolledtrial[J].Thorax,2007, 62:938-943.

[7]姜 锋,李晓明,张 庆.国产噻托溴铵粉吸入剂对稳定期中重度COPD患者的临床疗效[J].中国老年学杂志,2012,32(3):506-508.

[8]Tashkin DP,Celli B,Senn S,et al.A 4-year trial of tiotropiumin chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med,2008, 359:1543-1554.

[9]迟玉敏,杜俊凤,姜明明,等.沙美特罗替卡松与噻托溴铵联合吸入在重度、极重度COPD稳定期中的应用[J].中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(4):322-325.

[10]Mittmann N,Hernandez P,Mellström C,et al.Cost effectiveness of budesonide/formoterol added to tiotropium bromide versus placebo added to tiotropium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease:Australian,Canadian and Swedish healthcare perspectives[J].Pharmacoeconomics,2011,29(5):403-414.

[11]侯小华,张秀华,曹书华,等.噻托溴铵联合舒利迭对老年中重度COPD患者临床症状积分及肺功能的影响[J].中国老年学杂志, 2012,32(7):1503-1504.

[12]迟玉敏,金 梅,杜俊凤,等.噻托溴铵联合沙美特罗替卡松吸入对稳定期COPD患者血清炎症细胞因子及肺功能的影响评价[J].临床肺科杂志,2013,18(12):2294-2295.

Comparative study of effect of Salmeterol/Fluticasone only and Salmeterol/Fluticasone in combination with

Tiotropium Bromide in treatment of moderate-severe chronic obstructive pulmonary disease. YE Jian-hua, CHEN Xiong,ZHANG Jing.Department of Respiratory Medicine，Longgang People's Hospital of Shenzhen,Shenzhen 518172,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo explore the curative effect of Salmeterol/Fluticasone only and Salmeterol/Fluticasone in combination with Tiotropium Bromide in treatment of moderate-severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD).MethodsSixty-eight patients with moderate-severe COPD were randomly divided into observation group (36 cases)and control group(32 cases).The observation group was given Salmeterol 50 μg/Fluticason 500 μg, comined with Tiotropium Bromide;the control group was given only Salmeterol 50 μg/Fluticason 500 μg.The course were both 6 months.Indexes of lung function,6-minute walk distance(6MWD)and modified medicalresearch council (MMRC)were measured before and after treatment.ResultsWith the time prolonged,all indexes of lung function were improved,and the indexes in observation group were all better those in control group(P＜0.001).Rising tendency of 6MWD and MMRC score was found in both groups after treatment,and the tendency in observation group was more obvious than that in control group(P＜0.001).ConclusionSalmeterol/Fluticasone in combination with Tiotropium Bromide are more effective than only Salmeterol/Fluticasone in treatment of patients with moderate-severe COPD, which can improve the lung function,exercise tolerance and symptoms of dyspnea.

Chronic obstructive pulmonary disease;Salmeterol/Fluticasone;Tiotropium Bromide

R563

A

1003—6350（2014）23—3455—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.23.1351

2014-06-10)

叶建华。E-mail：yejianhua19@126.com