呼出气一氧化氮在儿童支气管哮喘诊疗中的临床应用

林 涛，孙 嵩，陈 实，冯小伟

（海南省人民医院儿科，海南 海口 570311）

呼出气一氧化氮在儿童支气管哮喘诊疗中的临床应用

林 涛，孙 嵩，陈 实，冯小伟

（海南省人民医院儿科，海南 海口 570311）

目的 检测典型支气管哮喘(简称“哮喘”)和咳嗽变异性哮喘(CVA)患儿中呼出气一氧化氮(eNO)的水平，探讨eNO检测在儿童CVA中的诊疗价值。方法 采用电化学法对5个月～13岁患有典型哮喘(n=22)和CVA(n=25)的患儿进行eNO测定。30例无特异性疾病史和家族过敏史，且近两周内无急性呼吸道感染史的健康儿童作为对照组。结果 典型哮喘组和CVA组的eNO水平均明显高于对照组，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)；CVA组的eNO水平高于典型哮喘组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)。25例CVA患者中，eNO水平均＞30 ppb。给予上述25例患儿舒利迭治疗1个月后，19例患儿反复咳嗽、喘息症状明显减轻，4例症状改善，其余2例未见明显疗效。结论 典型哮喘患儿和CVA患儿的eNO水平均较高，CVA患儿若eNO增高，对激素治疗有效。

呼出气一氧化氮；支气管哮喘；咳嗽变异性哮喘；儿童

支气管哮喘是一种呼吸系统常见的变态反应性疾病，以气道高反应性和气道慢性非特异性炎症为特征，包括有肥大细胞、嗜酸性粒细胞、气道平滑肌和上皮细胞、中性粒细胞、淋巴细胞在内的多种炎性细胞参与。哮喘在世界各国的发病率呈上升趋势，已严重威胁人类的健康。目前研究认为哮喘发作原因在于多种炎性细胞因子和趋化因子调节异常，引起机体内炎症-上皮细胞损伤，导致气道重塑的恶性循环。一氧化氮(NO)是一种信号分子，参与舒张血管、调控免疫感染、介导神经传导。其体外抗感染作用为影响细胞的能量代谢。在体内可引起免疫氧化损伤、炎症反应导致哮喘发作。哮喘诊断常通过患儿的临床症状及肺功能，但二者并不能反映气道的炎症水平。目前临床哮喘常用的实验室检查方法有：血嗜酸性粒细胞计数、血嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、IgE，但特异性都不高，而诱导痰细胞计数、尿液代谢物分析等反映气道炎症的方法，目前尚未能广泛应用于临床[1]。呼出气一氧化氮(eNO)检测是一项有效的、非创伤性的检测方法，具有无创、简单，方便等优点，在临床上适用于评估气道炎症，诊断和评估哮喘的治疗效果。本文对本院儿科2013年10月至2014年4月收治的患儿的临床资料进行分析，报道如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 健康对照组 本院儿科门诊健康体检儿童30例，男性22例，女性8例，年龄5个月～9岁，均无湿疹、过敏性鼻炎、哮喘史，无哮喘家族史，近期无急性呼吸道感染史。

1.1.2 哮喘组 选取2013年10月至2014年4月本院儿科门诊和住院的患儿47例，其中典型哮喘患儿22例，女性3例，男性19例；咳嗽变异性哮喘(CVA)患儿25例，女性6例，男性19例。按照全国儿科哮喘协助组1998年修订的哮喘诊断标准确诊为哮喘。哮喘病例纳入标准：处于哮喘急性发作期；肺部可闻及哮鸣音；肺功能异常；对所用治疗药物无过敏史；中重度哮喘，非哮喘危重状态；无合并呼吸衰竭和心力衰竭。CVA的诊断标准参照《咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)》[2]。

1.2 方法

1.2.1 eNO浓度测定 主要检测指标eNO采用电化学法呼出气“纳库仑一氧化氮测定系统”(无锡尚沃医疗公司产品)。按照测试要求做有关准备：(1)饮食环境：测定前1 h不得饮食、运动、肺功能检测；(2)呼气取样：要求压力大于5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，关闭呼吸道软腭，防止上下呼吸道气体混合。控制流速在50 ml/s，保持流速恒定，eNO值随流速增加而下降。时间为4～10 s，连续呼气，防止漏气、憋气、换气；(3)技术分析：检测限小于5 ppb(ppb为十亿分之一体积分率单位)，分析临床重复性及准确性小于5 ppb或10%；(4)测试分类：在线适用于7岁及以上儿童；离线适用3岁及以上在线测试困难人群；潮气适用3岁以下及在线与离线测试困难儿童。

1.2.2 治疗 对25例eNO值＞30 ppb的CVA患儿给予舒利迭治疗，疗程1个月。

1.3 统计学方法 采用SAS9.13版本软件进行数据分析，服从正态分布的数值型数据采用多组一元方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 哮喘患者与对照组患者比较 三组患儿在性别、年龄、病程及疾病严重程度等方面比较差异均无统计学意义。典型哮喘组患者的eNO值明显高于对照组(P＜0.01)，CVA组患者的eNO值明显高于对照组(P＜0.01)；典型哮喘患者的eNO值低于CVA患者(P＜0.01)，见表1。

表1 各组患者eNO水平比较()

表1 各组患者eNO水平比较()

组别对照组典型哮喘组CVA组例数30 22 25性别(男/女，例) 22/8 19/3 19/6年龄(岁) 3.4±2.1 5.0±4.1 8.9±4.2病程(年) 3.27±1.05 3.15±1.13 3.07±1.08 eNO(ppb) 9.73±2.50 29.65±11.99 56.96±30.99

2.2 eNO水平和糖皮质激素疗效相关性 本组25例CVA患儿的eNO水平均＞30 ppb，给予舒利迭治疗1个月后，19例患儿反复咳嗽喘息症状明显减轻，4例症状改善，2例无明显疗效。

3 讨论

一氧化氮(Nitric oxide，NO)是生物体内一种自由基小分子，呈双原子结构，外层含未配对电子，无色无味，活性很高。NO来源于多种细胞，具有非常强烈的细胞毒性作用，可以透过细胞膜，在细胞之间起到传递信息的作用，可影响体内的非特异和特异性免疫功能，在哮喘疾病发生中的作用正逐步被人们所认识。新的研究证明，某些细胞因子能竞争性结合左旋精氨酸，抑制iNOS活性，限制NO产生[3]。自1988年Palmer首次发现NO是一种由血管内皮细胞分泌的舒张因子后，NO已成为各国学者研究的热点。NO作为一种信号分子，在气道生理及病理出现过程中具有以下重要作用：(1)舒张支气管平滑肌；(2)舒张肺部血管平滑肌；(3)降低气道反应；(4)增加血管通透性，抑制细胞毒及炎性细胞侵润；(5)抑制气管重塑。因此NO在哮喘疾病中的作用愈发被人们所重视。作为非侵袭性气道检测方法，采用电化学方法检测呼出气一氧化氮浓度已在临床上使用。

Malmberg等[4]根据eNO值的研究，发现可以很好地将哮喘患儿与健康儿童区分开，其敏感性为86%，特异性为92%，阴性预测值为95%，与肺功能检测和支气管舒张试验相比较，有明显优越性。Yao等[5]研究台湾地区哮喘儿童发现，eNO诊断哮喘敏感度为64.3%，特异度为69.9%。Sivan等[6]对哮喘及非哮喘儿童进行eNO的研究表明，在诊断哮喘方面，eNO体现了明显的优势，其敏感度为80%，特异度为92%，阳性预测值为89%，阴性预测值为86%。Beckman研究结果发现，eNO检测诊断哮喘的敏感性为82.5%，特异性为88.9%，支气管激发试验的敏感性为87.5%，特异性为86.7%，eNO检测结果和支气管激发试验结果相比较，具有良好的一致性[6]。

本研究发现，典型哮喘患儿和CVA患儿的eNO水平均明显高于正常儿童，提示eNO水平和气道炎症相关。原因在于哮喘发作时，诱导型一氧化氮合酶被激活，大量释放NO，引起细胞毒作用，表现毛细血管通透性增加，渗出增多，上皮细胞破坏，导致气道反应性增高，气道炎症加重，从而导致哮喘。

eNO对于CVA的治疗具有较强的指导意义。通过检测eNO来反映激素的疗效并指导其应用是目前的热点所在。本研究表明绝大多数患儿的CVA水平明显增高。Knuffman等[7]研究结果表明，eNO基础值较高的患儿对激素治疗的反应更好。eNO能很好地反映嗜酸粒细胞性气道炎症，激素治疗对这种气道炎症具有明显的效果，因此，eNO可以预测CVA患儿对激素治疗的反应性，并将有可能成为激素治疗的指导依据。

综上所述，eNO检测是一项简单、无创、方便、特异性好的检测方法，可用于评估气道炎症，诊断和鉴别诊断哮喘，评估哮喘控制水平，指导激素治疗，预测哮喘对激素治疗的反应性，进行哮喘管理，预防哮喘急性发作的潜在价值，为临床提供有力的帮助。

[1]Walsworth S,Sir D,Dorscheid D.Clinical update on the use of biomarkers of airway inflammation in the management of asthma[J].J AsthmaAllergy,2011,4:77-86.

[2]中华医学会呼吸病学会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版).中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.

[3]Benson RC,Hardy KA,Morris CR.Arginase and arginine dystregulation in asthma[J].JAllergy Cairo,2011,26:2163-2173.

[4]Malmberg LP,Petays T,Haahtela T,et al.Exhaled nitric oxide in healthy nonatopic school-age children:determinants and height-adjusted reference values[J].Pediatr Pulmonol,2006,41(7):635-642.

[5]Yao TC,Ou LS,Lec WI,et al.Exhaled nitric oxide discriminates children with and without allergic sensitization in a population-based study[J].Clin ExpAllergy,2011,41(4):556-564.

[6]Sivan Y,Gadish T,Fireman E,et al.The use of exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in school children[J].J Pediatr,2009, 155(2):211-216.

[7]Knuffman JE,Sorkness CA,Lemanske RF Jr,et al.Phenotypic predictors of long-term response to inhale corticosteroid and leukotriene modifier therapies in pediatric asthma[J].J Allergy Clin Immunol,2009,123(2):411-416.

R725.6

B

1003—6350（2014）18—2761—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.18.1087

2014-05-22)

冯小伟。E-mail：fengxwei@aliyun.com