运动与glut4

赵晓黎

摘 要：葡萄糖跨膜转运是机体利用葡萄糖的首要步骤。葡萄糖载体（glut） 是细胞膜上介导葡萄糖跨膜转运的蛋白质， 它们对机体的葡萄糖利用有重要意义。运动可有效增加外周组织（主要为骨骼肌和脂肪组织）细胞膜葡萄糖载体4（glut4） 的数量， 使细胞内GLUT4的囊泡数量增多， GLUT4mRNA 的表达增强， 有效地加快血糖的转移、吸收和利用， 解除外周组织胰岛素抵抗， 调节血糖平衡， 对糖尿病人的治疗有积极的作用和意义。

糖尿病是由于胰岛素作用缺陷， 使周围组织不能有效的利用葡萄糖， 进而使血糖升高的一种疾病。因此研究如何促进组织细胞葡萄糖转运是治疗糖尿病的关键环节之一。机体利用葡萄糖需要细胞膜上的葡萄糖载体进行跨膜转运， 而机体主要利用葡萄糖的组织是骨骼肌， GLUT4 是骨骼肌进行葡萄糖转运的主要载体蛋白。因此对目前运动对葡萄糖载体4影响的研究现状及其趋势作一综述，以期进一步对糖尿病运动疗法的科学原理进行研究。

1 葡萄糖载体（GLUT ）

GLUT是细胞膜上的一种跨膜糖蛋白， 将葡萄糖分子从高浓度向低浓度载过细胞膜。目前已相继发现并鉴定了12种GLUTs， 分别命名为GLUT1—GLUT12。每一种GLUT在组织、细胞中的分布及动力学性质都不同。这些蛋白都跨细胞膜12次，

并且氨基端和羧基端都朝向细胞内[1] 。目前研究最多的是GLUT1～ 5。

1.1 葡萄糖载体4（GLUT4）

GLUT4主要分布于脂肪组织和骨骼肌、心肌细胞的胞浆中， 为胰岛素敏感的葡萄糖转运载体。一般情况下， 不能起转运葡萄糖的作用， 仅在胰岛素的信号刺激下， 才能通过易位作用转运到细胞膜上， 促进饭后葡萄糖进入上述组织中储存起来[ 2] 。在静息状态下， 绝大部分GLUT4位于细胞内的各种细胞器， 包括线粒体、高尔基体和肌质网的膜上， 甚至认为细胞内存在对胰岛素敏感的富含GLUT4的特异性囊泡样膜结构[2] 。

1.2 GLUT4的结构与功能

GLUT4是一种具有12 跨膜结构的转运蛋白， 由509个氨基酸组成， 分子量约45～ 55 KD。人类与大鼠GLUT4约有95% 以上的核苷酸序列是相同的， 提示GLUT4 在进化上的保守性和功能上的重要性[2]。GLUT4在促进骨骼肌细胞葡萄糖吸收和利用上起了关键限速作用。骨骼肌是全身葡萄糖代谢的重要场所， 在基础状态和高胰岛素刺激下分别占全身葡萄糖利用的20%和70% ～ 85% [3] ， 当GLUT4发生改变时， 可导致骨骼肌葡萄糖跨膜转运障碍。大量研究显示GLUT4表达失常是胰岛素抵抗的重要因素。运动可以促进骨骼肌GLUT4基因的表达从而改善糖耐量和胰岛素抵抗。

1.3骨骼肌GLUT4的转位模型

Lund等的实验证实了运动和胰岛素可以通过不同的机制，增加GLUT4的总含量，并促进CLUT4由细胞内膜向细胞外膜转位。Douen实验表明细胞内存在着分别对运动和胰岛素敏感的GLUT4池。运动和胰岛素通过不同的途径作用于这两种特定的GLUT4池。

Nia等闭综合了以往几个相互矛盾的转位模型[4]，提出了一个新的模型来解释GLUT4的转位。这个模型认为GLUT4在细胞内有两个循环：①在细胞膜和内体之间循环。运动和缺氧通过AMPK信号转导途径，作用于内体，使GLUT4由内体转位至细胞膜上。②在反面高尔基网（TGN）和内体之间循环。循环于TGN和内体之间的GLUT4，有一部分在储存小泡中，而储存小泡在基础状态下和内体结合，但在胰岛素刺激下则不与内体结合，直接转移至细胞膜上。胰岛素正是通过磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，P13-K）途径，把下游信号转给储存小泡，使GLUT4转位至细胞膜上。这个模型解释了在基础状态下细胞膜GLUT4含量很少，而在胰岛素和运动的刺激下。通过转位不同循环中的GLUT4，使细胞膜上的GLUT4增多。

2 运动项目对glut4的影响

运动是一种可调节骨骼肌细胞内GLUT4 的生理因素， 单纯的急性运动或电刺激离体的骨骼肌就能直接促进骨骼肌细胞内的GLUT4 向细胞外膜转位， 并使其内在活性增加。运动不仅加强脂肪和糖的代谢， 增加GLUT4 的数量， 还能增加肌肉细胞膜上胰岛素受体的数量， 使肝脏和肌肉摄取葡萄糖量增加， 肝、骨骼肌细胞和脂肪组织对胰岛素作用的敏感度升高。胰岛素与受体的亲和力增加， 胰岛素抵抗改善从而起到治疗作用[4] 。长期的体育锻炼可以提高骨骼肌细胞GLUT4 的含量， 这种升高与在分离的骨骼肌中观察到的胰岛素刺激下葡萄糖摄入升高以及胰岛素敏感性增加相符[6] 。运动可改善外周组织对葡萄糖的摄取和利用， 不同方式的运动后， 正常大鼠骨骼肌GLUT4 蛋白含量上升30% ～ 200% 不等[5] 。去神经骨骼肌收缩研究进一步证实， 收缩运动是骨骼肌GLUT4 基因表达的一种调节因素。Friedman 等在对肥胖大鼠进行跑台运动训练后发现， 运动训练可刺激骨骼肌细胞GLUT4 蛋白含量的增加， 从而提高骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性[ 4] 。Eriksson 等研究了7 例糖尿病患者， 他们参加3 个月的抗阻运动后胰岛素敏感性增加23% ， 无氧葡萄糖代谢增加27% [3] 。Ishii 等也研究了非肥胖不运动的非胰岛素依赖性糖尿病（ NIDDM） 患者9 例， 参加2套9 种10～ 20 次重复的抗阻运动， 5 次/ 周， 共4～ 6周时间， 也发现训练后患者的胰岛素敏感性和股四头肌力量显著提高[2] 。尽管运动和胰岛素刺激的葡萄糖转运机制不一样， 但运动刺激的骨骼肌葡萄糖转运细胞内信号蛋白还不确定。5. AMP- 激活蛋白激酶（ AMPK） 是运动刺激葡萄糖摄取的介导信号。Hayashi 等采用离体肌肉电刺激收缩10 分钟后进行组织培养结果提示， AMPK 与运动刺激葡萄糖摄取增加有关 。杨晓冰等研究发现， 经过6 周游泳训练的大鼠，与对照组大鼠相比， 骨骼肌细胞内膜GLUT4 含量增加1610% （ P < 0101） ， 细胞外膜GLUT4 含量增加7119%（ P < 0101） ， 表明运动可促进骨骼肌细胞内膜GLUT4 向细胞外膜转运， 从而提高细胞对葡萄糖的摄取和利用[3] 。糖尿病大鼠经过6 周有规律的游泳运动后， 血糖水平较前明显降低， 而血糖胰岛素水平无明显变化， 说明运动后尽管胰岛素保持在较低水平不变， 机体仍然增加对葡萄糖的利用。Giacca等观察了7 例肥胖的糖尿病患者进行50% VO2max的运动， 每次45 分钟， 发现肥胖者运动中胰岛素水平显著降低， 血糖浓度也降低[4] 。另外， 糖尿病运动组大鼠骨骼肌细胞内GLUT4mRNA 含量明显高于糖尿病非运动组大鼠， 提示细胞内GLUT4 基因转录增加， 进一步导致细胞内GLUT4 含量增加， 这可能是运动改善糖尿病机体外周组织对胰岛素的敏感性， 促进葡萄糖利用的机理之一。Ren 等研究表明经过一次耐力训练大鼠骨骼肌中GLUT4 mRNA 量增加约2 倍， GLUT4 增加50% ， 经过两次耐力训练（ 每天一次） GLUT4 增加约2 倍， 而GLUT4 mRNA 量未再增加， 在胰岛素刺激情况下细胞膜上GLUT4 含量较正常组高2 倍[5] 。Ren 还观察到正常大鼠运动3 小时后， 骨骼肌细胞内GLUT4 mRNA 和蛋白含量就有所增加， 而且GLUT4蛋白含量的增加可持续到停止运动1 周后， GLUT4含量的增加和骨骼肌对胰岛素敏感性的改变在时间上和程度上相吻合。Cox 等也研究了短期运动训练对老年人骨骼肌细胞GLUT4 的影响， 经过7 天的耐力运动， 老年人骨骼肌细胞GLUT4 的含量明显增加， 同时胰岛素活性也明显增加[6] 。Martineau 等研究表明， 运动训练不但能够增加老年大鼠骨骼肌细胞内的GLUT4 含量， 而且可使老年大鼠心肌细胞内GLUT4 含量明显增加， 促进骨骼肌细胞和心肌细胞对葡萄糖的摄取和利用， 改善葡萄糖耐量 。因此， 通过有规律的运动锻炼有望改善因增龄引起的骨骼肌细胞GLUT4 含量减少， 这对预防老年人发生胰岛素抵抗， 改善外周组织对胰岛素的敏感性有重要作用。

综上所述，深入研究运动对glut4的影响，能够为我们提供更科学的治疗2型糖尿病的方法。

参考文献

[1] 姜新建， 等. 骨骼肌胰岛素受体和葡萄糖载体的组织差异性. 中华老年医学杂志， 2001， 20（ 1） ： 164- 166.

[2] 李益明. 葡萄糖转运体?和糖尿病. 国内外医学#内科学分册， 1997， 24（ 1） ： 16- 19.

[3] 金文胜， 等. 葡萄糖转运子4 的异常及调节. 中国糖尿病杂志， 1995， 3（ 3） ： 173- 175.

[4] Kennedy JW， HirshmanMF， Gervino EV， et al. Acute ex ercise induces GLUT4 translocation in skeletal muscle of normal human subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes，1999， 48： 1192.

[5] Bung P， Artal R. Gestational diabetes and exercise： a survey.semin perinatol， 1996， 20： 328- 333.

[6] Goodyear LJ， Kahn BB. Exercise glucose transport and insulin sensitivity. Annu Rev Med， 1998， 49： 235.