从癌细胞自相残杀

埃谢尔·本-雅各布（Eshel Ben-Jacob）是以色列特拉维夫大学的一名物理学家，也是美国莱斯大学理论生物物理中心的高级研究员。在培养皿中美妙的菌落花纹，与癌细胞之间，本-雅各布究竟建立了怎样的联系？

1作为物理学家，你为何会对癌症感兴趣？

我最初的研究方向是模式建成（pattern formation）。自然界中有许多种天然纹样和有序排列，比如贝壳、钻石还有DNA的结构，而我专注于研究细菌的自组装行为已经有三十年。你所看到的这些菌落纹样，就是细菌集体智慧的成果。相比无生命的微粒，我更想知道，细菌这样的单细胞生命体是如何进行自组装的。结论可以这样概括：生命体能够感知评估环境，处理信息，并根据存储的数据做出决定。这是一种群体行为。

大约十年前，我了解到癌症的骇人之处时忽然意识到，癌症细胞和细菌一样，也是一个由智能细胞构成的共同体，也许可以用细菌的社会化特性，来更好地研究癌症。

2你发现了两个细菌的新物种，它们有何特别之处？

这两种细菌的学名是Paenibacillus dendritiformis和P. vortex，它们形成的菌落最多只有手掌大小，其中的细菌数目却能达到地球总人口的上百倍。每个菌落如同一个微型星球，细菌之间存在复杂精巧的通信系统，传递着各式各样的信息。比如，菌落周围出现了食物，它们就会派出最擅长消化和分解食物的细菌，让整个菌落最有效地利用这些资源。

更有趣的是，细菌虽然是极其低等的生物，而菌落却能像多细胞生物那样分配任务，甚至进行智能决策。我曾经为细菌建立过一个群体智商评价系统，结果发现这两种细菌比平均值高出了三个标准差，这大概相当于爱因斯坦在人类中的智商水平。

3这些发现如何启发你转向癌症研究？

曾经的主流观点是，一个菌落中的每个细菌是无差别的，但我们却发现了细菌的分工和分化的行为。类似地，科学家们也曾经以为原发肿瘤中每个细胞都相同，或者说是单克隆的，而新的发现也告诉我们并非如此：癌细胞也有任务的分工和功能的分化，它们的行为是有序的经营，而非随机突变。

4细菌的社会化行为和肿瘤之间，还有其他相似之处吗？

随着研究的深入，我们也有更多的发现。肿瘤能够诱发周围细胞的遗传变异，让健康细胞为之提供营养，和细菌很相似；另外，癌细胞在转移过程中，并非在人体中随机定居，而是非常慎重选择新的驻地，它们会派出侦查细胞，并为此做准备。

5癌细胞如何利用这种“群体智能”去生存？

我可以给你一个具体的例子。当一种叫做凝血酶的因子开始释放时，血液中就会出现凝块。癌细胞表面具有能够识别凝血酶的受体，它们会接受到这样的信号：凝块的出现意味着血液供应不足，因此有可能出现缺氧状况。因此，在缺氧出现之前，癌细胞已经采取了应对措施：自动提高了活性氧类（ROS）的水平，包括氧离子和过氧化物等，准备更高效地利用有限的氧气。

6利用癌细胞的社会化特点，你发展了一种抗癌新理论，可以简要说说吗？

如果癌症难以控制的原因，是癌细胞的社交网络和群体智慧，那么我们可以用网络战争的方式来击败它。换句话说，就是调控细胞之间的信息传递，甚至可以来一场谍战，用错误的信号迷惑它们。在化疗中，癌细胞能够逃逸、转移或者产生抗性。而我们的想法是，通过打击和破坏它们之间的交流渠道，使癌细胞难以扩散或者产生抗性。

7能举个例子吗？

就上面这种情况来说，我们可以找到一种特定的分子，触发凝血酶的受体，让肿瘤误以为缺氧即将到来，从而产生大量活性氧类。然后再把人体放在高压氧舱中，此时过多的活性氧类却是对细胞有害的，让癌细胞“聪明反被聪明误”。

还有一种办法，就是让癌细胞自相残杀。我曾经研究过相邻两个菌落之间，细菌同类相食，甚至已经破解了驱使这种行为的通讯密码。癌细胞也有类似行为，当外界资源枯竭的时候，它们也会互相吞食。因此，我们完全有可能利用这一点，让癌细胞自取灭亡。

8癌症转移究竟是如何发生的？

我关注这个现象，是因为90%的癌症死亡病例都是因为转移，整个过程包含了两次转化。癌症的产生从原发肿瘤开始，最初是上皮细胞，也即人体皮肤和腔道表层的细胞，它们不会游移。一旦转化为间质细胞，它们就能够四处迁移，却还不能安家落户。直到它们在其他器官和组织重新转化为上皮细胞，新的癌变就形成了。

9有关癌细胞的转化过程，目前有哪些结论？

来自麻省怀海德生物医学研究所的温伯格发现，在上皮细胞向间质细胞的转化过程中，一些中间态细胞同时具有两者的特征；休斯顿安德森癌症中心的马尼则发现，这些中间态细胞和干细胞很相似，能够分化为全新的细胞类型，这就意味着它们有机会产生抗性。

我的研究结论是，控制转化过程的机制和其他许多生命过程耦合在一起，我们正在研究哪些基因与之相关。

10癌细胞如何在不同状态之间转变？

癌细胞的转变机制由两个基因决定，每个都与miRNA（负责调控RNA转录为蛋白质）耦合。其中一个负责做出决策，另一个则是信息集成器，能整合输入的信息。

癌症的特别之处在于，上皮细胞向间质细胞的转化，并不是双向的，而是呈三角形，两个状态之间还有一个中间态。我们成功地打破了癌症的通信系统，这是一套全新的理论。

11如何将这套理论用于癌症治疗？

如果癌细胞由上皮细胞变成间质细胞，它们会经历中间态，抗性有可能从此产生。然而它们逆向转化的时候，却不会经历中间状态，而是直接转化。我们可以在这里玩些小把戏，切断癌细胞的转化途径。如果它们维持在间质细胞状态，就没法在新的器官扎根，形成肿瘤；如果维持在上皮细胞状态，就不会发生转移。

12因此利用这个转化过程，就能使癌细胞变得无害？

至少可以对免疫因子进行微调，比如转化生长因子β（TGF-β），它就是调节上皮细胞-间质细胞转化的。如果能够操控TGF-β水平，就像是在癌细胞转化链上安了个开关，而这已经可以通过二甲双胍之类的抗糖尿病药来实现。

我还有进一步的想法，那就是把癌细胞变成温和的、不具侵略性的细胞，如同人体将皮肤细胞转变成干细胞那样。

13有没有其他对抗癌有用的细菌研究？

还有一个很吸引人的方向，就是用细菌来打败癌症。在米兰的欧洲肿瘤研究所，科学家们用基因工程让沙门氏菌能够表达特定的癌症抗体，之后它们居然能够特异性识别恶性淋巴瘤细胞，并且用自身产生的毒素将其消灭。说不定有一天，细菌本身也可以成为抗癌的新武器。