黄褐斑的西医治疗

林茂　魏振东　涂彩霞

黄褐斑（melasma）是一种常见的获得性对称性的色素沉着性皮肤病，常发生于面部，多见于育龄期女性，发病机制复杂，治疗困难，给患者带来严重的精神压力，影响生活质量。本病好发于Fitzpatrick Ⅲ～Ⅴ型的人群，国外报道西班牙裔白人发病率约8.8%，在东南亚女性中高达40%，男性约20%[1]。我国尚缺乏全国范围内的大样本调查研究，有报道在四川凉山地区的发病率约13.61%[2]。黄褐斑的病理特征主要是表皮黑素细胞活性增强，表皮全层黑素颗粒增加，真皮游离黑素颗粒和噬黑素细胞增加[3]。此外，近年研究发现黄褐斑皮损处毛细血管增生，提示抗血管生成治疗可能是一个新的治疗方向[4]。黄褐斑的确切发病机制尚不清楚，已知的发病因素包括遗传背景、紫外线照射、性激素水平的改变等。一项全球调查显示，黄褐斑患者中47.8%有家族史[5]。而紫外线照射可能通过促进黑素细胞增殖、迁移和产生黑素，并增加多种细胞因子的释放，诱发或加重黄褐斑[1]。最近研究显示，在IV～VI型的深肤色人群中，可见光也可增加黄褐斑的发病几率[4]。此外，黄褐斑好发于妊娠期和使用避孕药的妇女，且黄褐斑皮损处黑素细胞表面雌激素受体表达升高，提示雌激素可能是黄褐斑加重的原因之一[6]。其他可能的发病因素还包括：甲状腺疾病、化妆品使用等[1]。

黄褐斑的治疗首先要尽可能去除诱因，包括避免日晒、应用遮光剂、停用避孕药等。在此基础上，可选用外用脱色剂、化学剥脱、激光治疗、系统治疗等。

1 外用脱色剂

黄褐斑是一种色素沉着性疾病，因此外用药物的治疗目标主要是干扰黑素细胞产生黑色素的过程。酪氨酸酶是黑素生成过程中最重要的限速酶，也是黄褐斑治疗的主要靶基。

1.1氢醌（Hydroquinone）：氢醌是研究最多的外用脱色剂，临床应用已有50年的历史。它是一种酚类化合物，化学结构为1，4二羟基苯酚，能够抑制酪氨酸和酚氧化酶的酶促氧化。通过对巯基的抑制从而抑制黑素的生成，并且作为酪氨酸酶的一种基质。它可以与组氨酸共价结合并与酪氨酸酶活性位点上的铜发生反应。它还可以抑制RNA以及DNA的合成，从而可能改变黑素体的合成，因此可以选择性损伤黑素细胞[7]。多项研究显示2%～8%氢醌具有良好的脱色作用，但其副作用限制了其临床应用[8]。首先，氢醌具有皮肤刺激性，25%的患者发生接触性皮炎[9]；还有散在报道可诱发外源性褐黄病（exogenous ochronosis）；此外，氢醌通过皮肤吸收，经过肝脏代谢可产生苯衍生物，具有致癌风险[10]。因此，2006年美国FDA要求所有含氢醌的化妆品和非处方药必须提供严格的临床观察数据以证明其安全性[11]。目前，三重联合霜（含4%氢醌、0.01% 氟轻松、0.05%维A酸）是美国FDA批准的唯一含氢醌的黄褐斑治疗药物。但考虑到其中所含激素的副作用，治疗限制在每日2次，不超过6个月[9]。而欧盟则在2001年全面禁止氢醌作为化妆品成分使用，但可作为处方药使用[11]。

1.2 维A酸类（Retinoids）：维A酸类可通过促进表皮更替，抑制黑素小体转运，增加其他药物的吸收，从而治疗黄褐斑。维A酸（Tretinoin）还可直接抑制酪氨酸酶及酪氨酸酶相关蛋白1、2的合成，干扰黑素生成，从而用于多种色素沉着性皮肤病的治疗[12]。一项随机双盲对照研究显示，0.1%维A酸每晚1次外用40周，68%的患者获得好转或明显改善，起效时间约24周。组织学检查显示，表皮色素减少了36%。最常见的副作用是红斑和脱屑，见于88%的患者[13]。另一项印度的研究显示，0.1%的阿达帕林凝胶治疗14周后，患者的黄褐斑面积与严重程度评分（MASI）下降了41%，略好于0.05%维A酸（37%），但副作用更轻，患者耐受性更佳，因此可能比维A酸更适合用于长期治疗[14]。

1.3壬二酸（Azelaic acid）：壬二酸是糠秕孢子菌产生的一种二羧酸，是一种弱效的酪氨酸酶竞争性抑制剂，还可能通过干扰线粒体呼吸链和DNA合成，对黑素细胞具有抑制增殖作用和细胞毒性。另一个可能的作用机制是通过减少自由基抑制黑素生成[15]。常见的副作用包括：瘙痒、轻度红斑、脱屑和灼热感。和维A酸类联合外用具有良好的安全性[16]。针对IV～VI型皮肤黄褐斑患者的研究显示，20%的壬二酸对于表皮型的黄褐斑具有良好疗效，在治疗6个月时，疗效优于2%的氢醌，在治疗24周时，疗效相当于4%的氢醌[17]。

1.4曲酸（Kojic acid）：曲酸是米曲菌（Aspergilline oryzae）等真菌分泌的一种酪氨酸酶抑制剂，可通过螯合酪氨酸酶上的铜离子抑制其活性[18]。临床常用的浓度是1%～2%。有报道显示，曲酸/羟基乙酸的混合制剂治疗黄褐斑疗效与氢醌/羟基乙酸混合制剂相当，但曲酸制剂的皮肤刺激性更强[19]。另一项研究显示，曲酸/氢醌的混合制剂疗效优于倍他米松/氢醌制剂[18]。

1.5维生素C：维生素C可与酪氨酸酶铜离子结合，减少多巴醌的形成，抑制黑素生成。但维生素C水溶剂易快速氧化而失去活性，限制了其临床应用[16]。随机双盲研究显示，维生素C离子导入法（iontopheresis）治疗12周可明显改善黄褐斑，但缺乏长期随访观察[20]。

1.6熊果苷（Arbutin）/脱氧熊果甙（deoxyarbutin）：熊果苷是从杜鹃花科植物熊果（Uva ursi folium）的叶中分离得到的一种具有脱色作用的单体，是氢醌的一种天然存在形式。可通过抑制酪氨酸酶和TRP-2抑制黑素小体成熟。而人工合成的脱氧熊果苷是一种更强的酪氨酸酶抑制剂，体外具有和氢醌相当的抑制蘑菇酪氨酸酶活性的能力[16]。日本采用3%脱氧熊果苷治疗日光性雀斑样痣，其长期疗效优于氢醌。但高于3%浓度的脱氧熊果苷可导致色素沉着。其对黄褐斑的治疗尚缺乏大样本研究[21]。

1.7甘草提取物（Licorice extract）：甘草的活性成分甘草苷（liquiritin）和异甘草苷（isoliquiri tin）具有抑制酪氨酸酶及抗炎作用[15]。有报道20例患者采用甘草提取物每日2次连用4周，配合遮光剂，其中16例获得痊愈，而20例基质对照组仅1例痊愈[22]。

1.8黄豆胰酶抑制剂（Soybean trypsin inhibitor）：黄豆胰酶抑制剂可抑制角质形成细胞吞噬黑素小体所必须的蛋白酶激活受体2（protease-activated receptor-2，PAR-2）通路，从而抑制黑素小体转运[23]。有报道黄豆胰酶抑制剂可用于治疗雀斑样痣，但对黄褐斑的治疗尚缺乏可靠的临床研究报道[24]。

1.9鞣花酸（Ellagic acid）：鞣花酸是来源于植物的抗氧化剂，可作为酪氨酸酶底物抑制黑素生成[25]。有报道1%的鞣花酸外用治疗10例黄褐斑患者，6个月后10例患者色素含量均获得明显改善[26]。

1.10寡肽类（Oligopeptides）：最近研究显示，寡肽类可能成为替代氢醌的新一类酪氨酸酶抑制剂。研究显示，5例患者采用0.01%的十肽菌素外用16周后，所有患者色素消退均>50%，且副作用轻微[27]。但尚缺乏大样本研究。

2 化学剥脱

化学剥脱法可减少角质层厚度，去除表皮黑素，促进其他药物吸收，可用于治疗黄褐斑。但此方法具有皮肤刺激性，可导致炎症后色素沉着，尤其是深色皮肤的患者更应注意。

2.1羟基乙酸（Glycolic acid）：羟基乙酸是食物来源的α-羟基酸，可呈pH值依赖性抑制酪氨酸酶活性。有报道显示，不同浓度的羟基乙酸剥脱治疗黄褐斑，其中52.5%以上浓度的羟基乙酸作用3min即可获得临床改善[28]。另一项印度的研究显示，10%的羟基乙酸每晚外涂2周，再用50%的羟基乙酸剥脱治疗，每月1次，治疗3个月后表皮型和混合型的黄褐斑患者MASI评分显著下降。另有报道20%～70%羟基乙酸剥脱，每2周1次，8次后MASI评分下降达83.1%[29]。

2.2水杨酸（Salicylic acid）：水杨酸是一种β-羟基酸，具有角质剥脱和抗炎作用，可用于黄褐斑和痤疮的炎症后色素沉着治疗。Ejaz的研究显示， 30%水杨酸剥脱，每2周1次，共12次，可明显降低MASI评分，15%的患者出现结痂。治疗结束随访12周，所有患者MASI评分均有所回升，但都低于治疗前[30]。

2.3 Jessner溶液：Jessner溶液是含14%水杨酸、14%乳酸及14%雷锁辛的酒精溶液，是一种角质剥脱剂。有报道Jessner溶液治疗黄褐斑的疗效与30%的水杨酸相当，低于20%三氯乙酸[31]。

2.4其他：近年报道20%三氯乙酸或20%～60%氨基果酸剥脱治疗黄褐斑也有效[32]，但尚缺乏大样本研究。

3 激光及其他光疗

由于黑素具有较宽的吸收光谱，黑素小体热弛豫时间短（50～500ns），且长波长的激光可到达真皮浅层，因此，一些激光及其他光疗设备可用于治疗黄褐斑[33]。但由于其具有损伤靶细胞周围正常组织的风险，还可能造成炎症后色素沉着，因此，推荐用于外用治疗无效的患者。对深色肤色（IV～VI型）的患者更应慎用[9]。

3.1 Q开关Nd：YAG激光：Jeong等采用Q开关Nd：YAG激光（1 064nm，7mm，5～7ns，1.6～2.0J/cm2，2 passes）治疗13例黄褐斑患者，取得与三重联合霜（含4%氢醌、0.01% 氟轻松、0.05%维A酸）相似的疗效。常见副作用为轻度红斑、疼痛。Wattanakrai采用Q开关Nd：YAG激光联合2%氢醌治疗22例真皮型和混合型黄褐斑，每周1次，治疗5次，有效率（92.5%）明显优于单用氢醌组（19.7%），但3例患者出现点状色素脱失，随访中4例患者出现病情反跳[34]。

3.2 强脉冲光（IPL）：Goldman等采用强脉冲光（560nm，3.0～3.5 ms，14～18J/cm2）联合三重联合霜治疗56例中重度黄褐斑，MASI评分显著低于单用三重联合霜治疗组，但皮肤刺激的发生率也增加[35]。

3.3 CO2点阵剥脱激光：CO2点阵剥脱激光可非选择性地破坏表皮，在皮肤的微损伤区域，包含黑素颗粒的表皮碎片可通过真皮表皮交界处转运出皮肤，从而减少色素沉着。Trelles报道，60例表皮型和混合型的黄褐斑患者，采用1次CO2点阵剥脱激光（10 600nm，11.3 J/cm2，350 ns，1 pass）治疗，疗效优于Kligman配方（氢醌 5%，异维A酸 0.1%， 地塞米松0.1%），且12个月后仍维持疗效。激光组副作用轻微，治疗后的结痂在6～8天可自行消退[36]。但目前这种设备用于黄褐斑的治疗还未得到大部分医生的认可，原因是潜在的色素沉着风险以及较长的停工期。

3.4 1550nm非剥脱性点阵铒激光：1550nm非剥脱性点阵铒激光治疗黄褐斑的疗效存在争议。Kroon等[37]报道采用非剥脱性点阵铒激光（1 550nm，7 mJ，level 5 and 7，8 passes）治疗4次，疗效与混合制剂（5%氢醌+0.05%异维A酸+0.1%曲安奈德）相当。75%的患者在治疗后出现晒伤样红斑，持续1～3天。然而，另一项Wind的研究显示，1550nm非剥脱性点阵铒激光治疗反而引起色素沉着加重[38]。这一治疗的有效性有待进一步研究。

4 系统治疗

4.1维生素 C、E：维生素C、E具有显著的抗氧化作用，可以抑制黑素生成。有报道显示，大剂量的维生素C（每日3g静点）单用及联合维生素E治疗黄褐斑均有效，但联合用药疗效优于单用维生素C[39]。

4.2氨甲环酸（Tranexamicacid）：氨甲环酸具有抗纤维蛋白溶解作用，用于治疗出血性疾病。其结构有部分与酪氨酸酶相似，可能通过竞争性抑制起到减少黑素生成的作用，但具体治疗机制尚不清楚。有报道外用加口服氨甲环酸治疗黄褐斑，8周以后达明显改善，组织病理显示黑素含量及毛细血管增生均有明显下降[40]。

4.3原花青素（Procyanidin）：原花青素是植物来源的一种黄酮类分子，具有强烈的抗氧化和抗炎作用。一项随机双盲研究显示，每日2次口服原花青素和维生素A、C、E的复合制剂，4～8周后皮损黑素含量明显降低，而安慰剂对照组无明显改善，且未发现不良反应[41]。

尽管近年来报道了多种治疗黄褐斑的新方法，但黄褐斑的治疗仍是临床的一大难点。皮肤刺激性和炎症后色素沉着的风险限制了很多外用药物和激光治疗的使用。对黄褐斑色素沉着机制的进一步研究有助于寻找新的治疗方向。

[参考文献]

[1]Vaneeta MS，Amit GP.Melasma：a comprehensive update： part I[J].J Am Acad Dermatol，2011，65（4）：689-697；quiz 698.

[2]王仁利，王婷琳，曹力生，等.四川凉山地区黄褐斑患病率调查[J].中国皮肤性病学杂志，2010，24（6）：546-548.

[3]Kang WH，Yoon KH，Lee ES，et al.Melasma： histopathological characteristics in 56 Korean patients[J].Br J Dermatol，2002，146（2）：228-237.

[4]Passeron T. Melasma pathogenesis and influencing factors-an overview of the latest research[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2013，27 Suppl 1：5-6.

[5]Ortonne JP，Arellano I，Berneburg M，et al.A global survey of the role of ultraviolet radiation and hormonal influences in the development of melasma[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2009， 23（11）： 1254-1262.

[6]Robert L，Lawrence M.Estrogen receptor expression in melasma： results from facial skin of affected patients[J].J Drugs Dermatol，2008，7（5）：463-465.

[7]Stefania B，Emanuela C，Mauro P.Chemical and instrumental approaches to treat hyperpigmentation[J].Pigment Cell Res， 2003，16（2）：101-110.

[8]Gurpreet SJ，Ratna R，James H，et al. Systematic review of randomized controlled trials on interventions for melasma：an abridged Cochrane review[J].J Am Acad Dermatol，2014，70（2）：369-373.

[9]Vaneeta MS，Amit GP.Melasma：a comprehensive update： part II[J].J Am Acad Dermatol，2011，65（4）：699-714；quiz 715.

[10]Westerhof W，Kooyers TJ. Hydroquinone and its analogues in dermatology - a potential health risk[J].J Cosmet Dermatol， 2005，4（2）：55-59.

[11]Jacob L.The safety of hydroquinone： a dermatologist's response to the 2006 Federal Register[J].J Am Acad Dermatol， 2007，57（5）：854-872.

[12]Jean-Paul O.Retinoid therapy of pigmentary disorders[J].Dermatol Ther， 2006，19（5）：280-288.

[13]Griffiths CE，Finkel LJ，Ditre CM，et al. Topical tretinoin （retinoic acid） improves melasma. A vehicle-controlled， clinical trial[J].Br J Dermatol，1993，129（4）： 415-421.

[14]Sunil D，Amrinder JK，Devinder P. Adapalene in the treatment of melasma： a preliminary report[J]. J Dermatol，2002，29（8）： 539-540.

[15]KimYJ，Uyama H.Tyrosinase inhibitors from natural and synthetic sources： structure， inhibition mechanism and perspective for the future[J].Cell Mol Life Sci， 2005，62（15）： 1707-1723.

[16]Zoe DD. Skin lightening preparations and the hydroquinone controversy[J]. Dermatol Ther，2007，20（5）：308-313.

[17]Balina LM，Graupe K.The treatment of melasma. 20% azelaic acid versus 4% hydroquinone cream[J].Int J Dermatol，1991， 30（12）：893-895.

[18]Kirti SD，Kedar ND，Yugal KS，et al.Kojic Acid vis-a-vis its Combinations with Hydroquinone and Betamethasone Valerate in Melasma： A Randomized， Single Blind， Comparative Study of Efficacy and Safety[J].Indian J Dermatol，2013，58（4）：281-285.

[19]GarciaA，Fulton JE Jr. The combination of glycolic acid and hydroquinone or kojic acid for the treatment of melasma and related conditions[J]. Dermatol Surg， 1996， 22（5）： 443-447.

]20]Yang KC，Yong KR，Kwang HY，et al. Effects of vitamin C vs.multivitamin on melanogenesis： comparative study in vitro and in vivo[J].Int J Dermatol，2010，49（2）： 218-226.

[21]Raymond EB，Marty V，Mitchell AD. DeoxyArbutin： a novel reversible tyrosinase inhibitor with effective in vivo skin lightening potency[J].Exp Dermatol，2005，14（8）：601-608.

[22]Amer M，Metwalli M.Topical liquiritin improves melasma[J].Int J Dermatol，2000，39（4）： 299-301.

[23]Marta R，Mark B，Ivonne A，et al. Treatment of melasma[J].J Am Acad Dermatol， 2006，54（5 Suppl 2）： S272-281.

[24]Hermanns JF，Petit L， Pierard-Franchimont C， et al. Assessment of topical hypopigmenting agents on solar lentigines of Asian women[J]. Dermatology， 2002，204（4）：281-286.

[25]Jose LM，Francisco GM，Maria GM，et al. Ellagic acid： characterization as substrate of polyphenol oxidase[J].IUBMB Life，2009， 61（2）： 171-177.

[26]Ilgen E，Basak M，Idil U，et al. Efficiency of ellagic acid and arbutin in melasma： a randomized， prospective， open-label study[J].J Dermatol，2008，35（9）： 570-574.

[27]Anan AU，Longmei Z，Ying W，et al. Short-sequence oligopeptides with inhibitory activity against mushroom and human tyrosinase[J].J Invest Dermatol， 2009，129（9）：2242-2249.

[28]Gupta RR， Mahajan BB， Garg G. Chemical peeling-- evaluation of glycolic acid in varying concentrations and time intervals[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol， 2001， 67（1）： 28-29.

[29]Javaheri SM，Handa S，Kaur I，et al. Safety and efficacy of glycolic acid facial peel in Indian women with melasma[J].Int J Dermatol，2001，40（5）：354-357.

[30]Amer E，Naeem R，Nadia I，et al. Comparison of 30% salicylic acid with Jessner's solution for superficial chemical peeling in epidermal melasma[J].J Coll Physicians Surg Pak，2008，18（4）： 205-208.

[31]Omar AA，Tahra ML，Noha AN，et al. Different therapeutic modalities for treatment of melasma[J].J Cosmet Dermatol， 2009，8（4）： 275-281.

[32]Katharine LBA，Basil MH.Advances in the treatment of melasma： a review of the recent literature[J].Dermatol Surg，2012，38（7Pt1）：971-984.

[33]Alster TS，Bryan H，Williams CM.Long-pulsed Nd：YAG laser-assisted hair removal in pigmented skin： a clinical and histological evaluation[J]. Arch Dermatol， 2001， 137（7）： 885-889.

[34]Se-Yeong J，Jae-Bin S，Un-Cheol Y，et al. Low-fluence Q-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser for melasma with pre- or post-treatment triple combination cream[J]. Dermatol Surg，2010， 36（6）：909-918.

[35]Mitchel PG，Michael HG，Melanie DP，et al. Sequential treatment with triple combination cream and intense pulsed light is more efficacious than sequential treatment with an inactive （control） cream and intense pulsed light in patients with moderate to severe melasma[J].Dermatol Surg，2011，37（2）： 224-233.

[36]Mario AT，Mariano V，Michael HG.The treatment of melasma with topical creams alone，CO2 fractional ablative resurfacing alone，or a combination of the two：a comparative study[J].J Drugs Dermatol， 2010，9（4）：315-322.

[37]Marije WK，Bas SW，Johan FB，et al. Nonablative 1550-nm fractional laser therapy versus triple topical therapy for the treatment of melasma： a randomized controlled pilot study[J].J Am Acad Dermatol，2011，64（3）：516-523.

[38]Bas SW，Marije WK，Arne AM，et al. Non-ablative 1 550 nm fractional laser therapy versus triple topical therapy for the treatment of melasma：a randomized controlled split-face study[J].Lasers Surg Med，2010，42（7）：607-612.

[39]Hayakawa R，Ueda H，Nozaki T，et al. Effects of combination treatment with vitamins E and C on chloasma and pigmented contact dermatitis.A double blind controlled clinical trial[J].Acta Vitaminol Enzymol，1981，3（1）：31-38.

[40]Na JI，Choi SY，Yang SH，et al.Effect of tranexamic acid on melasma： a clinical trial with histological evaluation[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2013，27（8）： 1035-1039.

[41]Evangeline BH，Dulce AG，Maria AD，et al.A randomized，double-blind，placebo-controlled trial of oral procyanidin with vitamins A，C，E for melasma among Filipino women[J].Int J Dermatol，2009，48（8）： 896-901.

[收稿日期]2014-05-08 [修回日期]2014-06-12

编辑/李阳利