肾病综合征并肺曲霉菌感染

勾艳丽

【摘 要】肾病综合征是肾内科最常见临床综合症，感染是首要并发症。近年，随着激素、免疫抑制剂的推广、應用，真菌感染有增多趋势，其中曲霉菌感染是仅次于念珠菌的主要致病菌，其临床表现及影像检查缺乏特异性，鉴别诊断困难、耗时，往往误诊或影响预后。

【关键词】肾病综合症；肺空洞；曲霉菌

【文章编号】1004-7484（2014）04-2090-02

随着肾脏病理检查的增多，推广，以及随之而来的激素、免疫抑制剂的广泛应用，成为真菌感染的重要影响因素之一，其中曲霉菌是重要的致病菌，且成为首要致死性真菌感染，本文就肾病综合症并肺部曲霉菌感染，肺空洞鉴别治疗做一总结。

1发病因素

1.1机体因素 肾病综合症是多种肾小球疾病引起的一组症状和体征，原发常见于病理诊断肾小球微小病变、膜性肾病、FSGS、系膜毛细血管性肾炎等，继发常见系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、糖尿病肾病、多发性骨髓瘤、肾淀粉样变性等。患者除血清蛋白降低，大量免疫球蛋白、转运重金属的离子蛋白以及与主要与内分泌素结合的蛋白、补体B因子和D因子尿中丢失，导致感染易感性增加。

1.2 药物 激素及免疫抑制剂为肾病综合症主要治疗用药，激素用药起始量足，维持时间长，减药缓慢，患者用药疗程常常需要一年或更长，对于治疗过程反复复发及激素依赖型或激素无效型的肾病综合症，加用免疫抑制剂更近一步增加了感染的风险。糖皮质激素可以通过降低AM的抗菌活性，促进曲霉菌的生长。糖皮质激素还可压制Th1型细胞因子、增加Th2型细胞因子的产生而降低机体对曲霉菌的抵抗能力[1]。

1.3 环境因素 广泛分布于自然界中的真菌约有30多万种，只有280多种对人类致病， 曲霉菌在周围环境中无处不在，具有很强的产生孢子的能力，孢子直径很小（2～3μm） ，通过空气传播可沉积在肺的远端，适当条件下孢子生芽形成菌丝，破坏组织而致病。肺部与外界直接相通，且肺血循环丰富，在机体抗病能力低下，大量致病菌吸入呼吸道极易造成感染，Groll等报道在1978-1992年间经尸检证实的侵袭性霉菌病在侵肺袭性真菌病例中所占的比例由17%升至60%[2]。

1.4 基础肺病与生活习惯 该类患者多同时存在慢性肺部疾病：肺纤维化，流感，肺囊性纤维化，空洞性肺结核，哮喘，结节病，支气管扩张，肺部肿瘤，COPD，长期大量饮酒[3]。

2 临床表现

患者可出现干咳或咳嗽、咳痰，胸闷、胸痛、发热、咯血、呼吸困难、盗汗、消瘦、乏力等，临床表现缺乏特异性，肺部可闻及干湿性罗音，肺空洞形成病例语颤增强，可闻及哮鸣音，临床对考虑细菌感染患者，经过合理抗炎治疗无效者或临床发热复现，病情恶化者，应考虑真菌、肺结核可能。

有学者[3]将其表现分为a.肺炎型 其病理改变主要是急性广泛坏死性出血性肺炎，化脓形成脓肿，或上皮细胞和巨噬细胞组成的肉芽肿；b.气管支气管炎型 曲霉菌气管支气管炎较少见。

临床常见烟曲霉菌感染，目前临床分型[4，5，6]：变应性支气管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、侵入性肺曲菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA ）和肺曲菌球（aspergilloma）。

3 影像学检查

典型的曲菌球X线及CT特征表现有诊断意义[7]。

侵袭性曲霉菌病是最常见类型，肺部早期的特征性CT 表现是晕轮征（halo sign）即结节影（水肿或出血）周围环绕低密度影（缺血）。结节+ 晕轮征是支曲霉菌病较特征性的早期CT 表现。典型的曲霉球表现：X 线及CT 检查肺空洞形成或空腔内球形内容物，空洞壁与内容物之间可见新月状透光影，随体位变化球形内容物位置可发生变化。支气管型曲霉菌病的特征性X 线征象是粘液嵌塞，表现为（2～3） cm ×（5～8） mm 直条状或指套状分叉的不透光阴影[8]。

肺曲霉菌病的X 线征象缺乏特异性，形成肺空洞表现者需与下列疾病鉴别：a.肺癌空洞：多为偏心空洞，壁较厚，内壁不规则，凹凸不平，可出现液平； b.肺结核空洞和结核球 干酪空洞形成或结核球溶解可形成类似曲菌球的形态， 结核球内干酪样物质部分溶解排出后，有时也可形成新月样透光区，但结核球溶解多位于肺门侧呈细小的新月形，而曲菌球的新月形透光区在实质性球形内容物的上方。空洞内形成球状影，易误认为是肺结核干酪样坏死灶部分消散后，周围形成纤维包膜；或空洞的引流支气管阻塞，空洞内干酪物不能排除，凝成球状病灶[9]。肺曲霉菌病与肺结核病两者好发部位相近，肺曲霉菌病多发于肺上叶及下叶尖段，肺结核病多发于肺上叶尖后段（ S1 + 2） 和下叶背段（S6） [10] 。对于影像学检查不典型者可连续查痰培养、纤支镜检、经胸壁细针穿刺活检、胸腔镜、纵膈镜等协助诊断；对于有咯血等症状患者，还要查抗GBM抗体及ANCA除外韦格内肉芽肿和Good-pasture综合症.若病情允许，考虑外科治疗，兼具诊断与治疗作用。

4 病原学检查

曲霉菌以腐物寄生的形式存在于自然环境中，为条件致病菌，可引起人类感染的约20 多种，烟曲菌最为常见，约占80 %～90 % ，肺是曲霉菌病最常见的靶器官。血液、痰、支气管肺泡灌洗液、气管或支气管内吸取物、胸腔积液及活检标本等都可进行培养，根据显微镜检标准及菌落颜色可鉴定菌种。曲霉菌培养阳性率低。痰标本分离出曲霉菌在免疫功能正常者多为曲霉菌局部定植，对于肾病综合症使用激素、免疫抑制剂人群有较高的诊断价值。

5 循环标志物检查

G实验（1， 3 -β - D葡聚糖抗原检测）葡聚糖广泛存在于真菌细胞壁中 ，该方法可诊断多种真菌的系统感染，但不能区分感染真菌的种类。除毛霉菌和隐球菌外多种侵入性真菌感染都可能为阳性， 可用于血液、支气管肺泡灌洗液、脑脊液的检测。以下情况可能出现假阳性， 输注白蛋白或球蛋白、含有葡聚糖的药物等、血液透析、纱布沾染。有报道黄疸及高γ球蛋白血症的患者也可出现假阳性结果。

GM实验（半乳甘露聚糖） GM是曲霉菌感染宿主组织时来源于菌丝的外抗原，可以通过酶联免疫吸附试验在血清及其他体液中检测到。可能出现假阳性： 新生儿、异体骨髓移植者、菌血症者、自身抗体阳性、用半合成青霉素β内酰胺酶抗生素、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、氨苄西林等。另外不同菌种的GM水平也有所不同：烟曲霉和黄曲霉较低，土曲霉、黑曲霉及构巢曲霉较高。

PCR测定曲霉DNA PCR定量分析可以在短时间内定量检测微量的真菌DNA，同时可以鉴定曲霉菌的种属，还可以动态监测曲霉菌水平，以及用于耐药及菌株变异的研究。PCR检测也常出现假阳性，不能区分感染及定植，且需要专门配置的实验室，检测费用高。

6诊断[3]

确诊病例 针吸或活检的肺组织标本通过组织病理学或细胞化学检测发现菌丝，同时有相关组织损害证据；或者在临床或影像学提示的感染部位，通过无菌手段获取的BALF曲霉菌培养阳性。

临床诊断病例 ①宿主存在危险因素（如长期粒细胞缺乏或粒细胞功能障碍、器官移植、长期使用激素或免疫抑制剂等） ； ②1项微生物标准：显微镜检见曲霉菌，痰或BALF培养阳性或半乳甘露聚糖阳性； ③1项主要或2项次要感染的临床标准：主要标准为CT新出现特征性浸润病灶（晕征、空气新月征或实变合并空洞形成） ；次要标准为有相关的临床症状（咳嗽、胸痛、咯血或呼吸困难） ；胸膜摩擦音；影像学检查新出现尚不符合主要标准的渗出影；胸腔积液。

拟诊病例 ①宿主存在危险因素； ②符合1项微生物标准或临床感染标准。该标准无循证医学证据，缺乏前瞻性研究支持，仅用于指导临床及流行病学研究，不宜做为临床是否抗真菌治疗的唯一标准。

7 治疗

对肾病综合症患者，鉴于患者的特殊机体状态，应及时应用抗真菌药物，一旦确定曲霉菌诊断，应足量、足疗程应用抗真菌药物，同时注意患者的药物敏感性、药物的不良反应。注意原发疾病治疗，预防和处理普通菌感染。

多烯类 侵袭性曲霉菌病首选两性霉素B，但该药副作用明显，主要肝肾毒性、低K血症及过敏反应。

三唑类 伊曲康唑临床应用广泛，二代三唑类伏力康唑，该药副作用较轻，临床耐受性较好。最常见的副作用为视觉障碍，可出现视物模糊、畏光、色觉异常等；肝功异常和皮肤反应较少见。泊沙康唑是从伊曲康唑衍生而来，抗菌谱广，毒副作用与其他唑类相似，可作为IPA治疗选择。

棘白菌素类 棘白菌素衍生物如卡泊芬净、米卡芬净是一类全新的治疗IPA的有效药物， 通过抑制β21， 3葡聚糖合成酶干扰真菌细胞壁的合成。

手术治疗 曲霉菌球治疗主要是防止威胁生命的大咯血，条件允许应手术治疗，支气管动脉栓塞可用于大咯血的治疗。

免疫增强治疗 应用集落刺激因子或γ干扰素可以减轻免疫抑制程度，可以作为IPA的辅助治疗。集落刺激因子刺激骨髓产生更多粒细胞，并可增强粒细胞的吞噬活性。

8预防

对于肾病综合症，尤其是难治性肾病综合症反复长期使用激素、免疫抑制剂患者应监测淋巴细胞总数，淋巴细胞亚群，及时调整剂量，更应重视防护措施， 包括对高危因素的防治， 如合理应用广谱抗生素， 糖皮质激素等以及辅助性免疫治疗和免疫重建等措施；高危患者病房安置高效空气滤过装置（HEPA）或设置层流病房；一般预防包括注意室内、外环境清洁和个人健康保健， 医院环境应加强消毒隔离措施， 减少医源性感染的发生， 并加强流行病学监测；提高胸部X 线的认识，痰曲霉菌涂片和培养阳性率低，且标本有受污染的可能，需多次阳性结果，也要注意患者既往是否有结核病史及接触史的影响。

参考文献

[1] 李志强，邱 方，临床诊断侵袭性肺曲霉菌病相关危险因素分析[ J ]. 第三军医大学学 报， 2009，31（2）： 179-180。

[2] Groll AH， Shah PM，Mentzel C， et al. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital[ J ]. Infect， 1996， 33： 23-32.

[3] 王小燕，徐作军，侵袭性肺曲霉菌病 实用全科医学2008， 6（1）：81。

[4] Park CK，Jheon S.Results of surgical treatment for pulmonary aspergilloma [J].Eur J Cardiothorac Surg，2002，21（5）：918-923.

[5] Doctor Jorge Garbino. Aspergillosis. Division of infectious Diseases. August 2004.

[6] 鞠进，于戈，等.变态反应性肺曲菌球病1例[J].罕少疾病杂志2005.12（3）49.

[7] 彭均伟 张本固，肺曲菌球的诊断与治疗 罕少疾病杂志 2008 15 （1 ） 47.

[8] 朱元珏，陈文斌. 呼吸病学[M] . 北京：人民卫生出版社，20031 756-776.

[9] 冀有枝， 19 例肺曲霉菌病误诊为肺结核的原因分析 预防医学论坛 2009 ，15 （3） ：264

[10] 颜红真. 18 例肺曲菌病患者的临床特征和误珍原因分析[J ]1 实用预防医学，1997 ，4 （2） ：96-97.