普拉洛芬滴眼液制备工艺研究

2014-04-27刘福昌双立飞刘京芳

亚太传统医药 2014年13期

关键词：氯铵洛芬硼砂

刘福昌，双立飞，刘京芳

(1石家庄科迪药业有限公司，河北石家庄 050091； 2河北省中医药研究院，河北石家庄 050000)

普拉洛芬滴眼液制备工艺研究

刘福昌1，双立飞1，刘京芳2

(1石家庄科迪药业有限公司，河北石家庄 050091； 2河北省中医药研究院，河北石家庄 050000)

目的：对普拉洛芬滴眼液处方和制备工艺进行合理选择，制备出合格稳定的样品。方法：以硼酸用作等渗调节剂，并与硼砂兼作缓冲剂；聚山梨酯-80为表面活性剂；依地酸钠为金属离子络合剂；苯扎氯铵用作抑菌剂；二叔丁基对甲酚用作抗氧剂制备样品。结果：确定人体等渗、刺激性小、溶解性好、外观合格、性质稳定的溶液。采用合理的生产工艺，制备出质量合格的无菌外用滴眼制剂。结论：采用该工艺可得到起效迅速、作用时间长久、疗效确切的安全制剂。

普拉洛芬滴眼液；处方；制备工艺；等渗液

普拉洛芬是Welfide公司(即原吉富制药株式会社，现三菱制药)开发的消炎药物，1981年以商品名Niflan在日本上市，用于外眼及眼前部的对症治疗(眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症)。研究证明，普拉洛芬是(-)-R-型异构体和(+)-S-型异构体以1∶1的比例构成的外消旋混合物，化学名称为：2-(5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸。普拉洛芬滴眼液为眼科用无菌制剂。通过处方选择和制备工艺的选择制备出人体等渗、刺激性小、溶解性好、外观合格、性质稳定的滴眼液，使药物起效迅速、作用时间长，疗效确切。

1 处方选择依据

1.1 上市样品处方解析

参考上市样品说明书，每1mL中含1mg普拉洛芬，其它添加物有硼酸、硼砂、聚山梨酯-80、依地酸钠、苯扎氯铵，pH值为7.0～8.0，我公司采用相同浓度按1mg/mL的溶液浓度进行制备，并进行了稳定性考查(影响因素及加速试验)，证明该处方稳定性良好、可操作性强，适于工业生产。

1.2 处方中各组分的作用

普拉洛芬为主药；硼酸用作等渗调节剂，并与硼砂兼作缓冲剂；聚山梨酯-80为表面活性剂；依地酸钠为金属离子络合剂；苯扎氯铵用作抑菌剂；二叔丁基对甲酚用作抗氧剂。

2 处方筛选

2.1 缓冲液选择

参考普拉洛芬滴眼液说明书，其添加物中有硼酸、硼砂，pH值为7.0～8.0，故采用硼酸盐缓冲液作缓冲剂，并采用硼酸调节渗透压。选用硼酸盐缓冲溶液(巴氏缓冲液)配制法中pH值7.60的配比(硼酸10.54g、硼砂2.865g蒸馏水加到1 000mL)FM-7J型冰点渗透压计(上海医科大学仪器厂)测得其渗透压为170mOsm/L，为制得等渗溶液，采用硼酸17.5g、硼砂4.76g蒸馏水加到1 000mL，测得其pH值为7.57，渗透压为281mOsm/L，基本等渗，暂采用该浓度进行试验。

2.2 其它辅料用量确定

参考普拉洛芬滴眼液说明书，每1mL中含1mg普拉洛芬，其它添加物有硼酸、硼砂、聚山梨酯-80、依地酸钠、苯扎氯铵，pH值为7.0～8.0，聚山梨酯-80(0.1%)、依地酸钠(0.03%)、苯扎氯铵(0.025%)均采用常用浓度[1]，按1mg/mL的溶液浓度进行制备。试验方法：精密称取1.751 6g硼酸、0.476 2g硼砂、0.100 3g聚山梨酯-80、0.029 9g依地酸钠、0.025 1g苯扎氯铵及0.100 7g普拉洛芬置于100mL容量瓶中，加入蒸馏水适量使溶解并稀释至刻度，制成1mg/mL的溶液，观察不同温度下存放溶液的情况。结果见表1。

表1 普拉洛芬滴眼液溶解试验结果

由试验结果可知，本处方所制备样品外观、pH值及渗透压均符合规定，故暂采用该处方进行研究。

2.3 抗氧剂选择

由于普拉洛芬稳定性较差，且该滴眼液pH值范围为7.0～8.0，抗氧剂选用硫代硫酸钠、二叔丁基对甲酚(BHT)、维生素C等进行处方设计，各处方见表2。

表2 普拉洛芬滴眼液处方组成

试验方法：按处方制备1mg/mL的普拉洛芬溶液，于60℃、光照(4500LX)条件下考察10天后观察外观变化，并测定有关物质的变化情况。结果见表3。

根据测定结果，加入二叔丁基对甲酚(BHT)作抗氧剂的处方相对比较稳定，有关物质变化较小，因此暂选用处方3进行工艺研究。

表3 处方筛选考察10天试验结果

2.4 微孔滤膜对主药浓度的影响

结合生产实际，采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌。依法制备1mg/mL的普拉洛芬溶液，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤后检测其含量变化，以确定主药的投料量。试验结果表明，普拉洛芬溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤后，含量无明显变化。

2.5 pH值范围确定及影响因素考察试验

根据普拉洛芬滴眼液说明书的pH值范围，并结合实际需要,选择本品的pH值范围为7.0～8.0。并考察不同pH值下本品的稳定性。

影响因素试验采用计划用市售包装进行考察，分别于光照(4500LX)、低温4℃以及高温40℃、60℃条件下放置10天，分别于第5、10天取样进行外观性状、澄明度、pH值、含量及有关物质测定，与0天比较，考察本品的稳定性。

结果影响因素考察前后外观、pH值均没有明显变化；含量和有关物质在光照、高温60℃考察后稍有变化，其它条件无明显变化，说明本品在该pH值范围内基本稳定。

3 结果

制得产品的各项指标检测结果，均符合质量标准项下的各项规定；经过加速试验和长期稳定性试验，本产品的稳定性均合格；本产品经临床药理学试验对眼部无刺激，经患者使用几乎无任何刺激性；本产品经药效学试验其抗菌效果迅速而有效，临床用于治疗外眼及眼前部的对症治疗(眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症)。