肺癌的预防、治疗及研究

吕雷（上海交通大学医学院附属新华医院心胸外科）

●近50年来，许多国家的肺癌发病率和死亡率均明显增高。根据中国现有的数据，美国哈佛大学公共卫生学院曾预测，在未来的30年，中国因肺癌致死的人数或将高达1800万，这意味着肺癌已成为对生命健康威胁的最大的杀手之一。

肺癌是指肺部组织内细胞生长失去控制的疾病。这种生长失控的细胞可进一步转移，侵入相邻的组织或渗透到肺部以外。近50年来，许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率和死亡率则均占第二位。目前，肺癌在全球范围内已成为发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重危害着人类的健康，每年全球因肺癌死亡的人数高达130万，占癌症死亡数的19.4%，第二位肝癌的死亡率占9.1%，第三位胃癌的死亡率占8.8%。

肺癌也是我国发病率最高的肿瘤，年发病率高达35/10万。我国肺癌死亡率也处于世界较高水平，且在过去30年中上升幅度最大，上升了465%。目前，肺癌已取代肝癌成为我国致死率最高的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤死亡的22.7%，且发病率和死亡率仍在持续升高。卫生部全国肿瘤防治办公室提供的资料显示，我国肺癌发病率每年增长26.9%，如不及时采取有效控制措施，预计到2025年，我国肺癌病人将达到100万，成为世界第一肺癌大国。美国哈佛大学公共卫生学院根据中国现有的数据和情况曾作出预测，在未来的30年，中国因肺癌致死的人数将高达1800万，这意味着每分钟会有1人死于肺癌。肺癌已成为对人民健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。

肺癌来势汹汹，但从某种程度上来讲，又可以说是一只纸老虎，因为研究证实：肺癌是可预防的肿瘤之一。如果大家能够一起努力，通过普及肺癌预防知识截断肺癌的源头，同时加大对肺癌的基础及临床研究投入，开发更高效的肺癌治疗手段，相信在未来的10年内肺癌的发病率及死亡率将逐步降低。

肺癌的预防

目前认为，吸烟是导致肺癌的最重要的高危因素，烟草中含有超过3000种化学物质，其中多链芳香烃类化合物和亚硝胺均有很强的致癌活性。多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤，使得癌基因 （如Ras基因）激活或抑癌基因（如p53，FHIT基因等）失活，进而引起细胞的转化，最终癌变。此外，尼古丁还会抑制免疫系统对肿瘤细胞恶性生长的反应。据统计，约80%的肺癌与吸烟相关，吸烟者肺癌发病率是不吸烟者的10.8倍。吸烟造成近90%的肺癌死亡(男性90%女性85%)。在男性吸烟者中，一生肺癌发病的风险为17.2%；女性吸烟者为11.6%。而不吸烟者的风险小很多，男性1.3%，女性1.4%。

美国斯坦福大学的研究人员发现，两成从不抽烟的女性肺癌患之所以患病，则是因为“二手烟”所致。男性吸烟导致的二手烟对家族里的女性影响最大，如果每天吸15分钟“二手烟”，患肺癌的几率与吸烟者是一样的。目前，国际上有一个新的概念“三手烟”，也值得我们警惕和预防。所谓的三手烟，是男性没有在家抽烟，他们在外面应酬抽烟以后，衣服里含有很大的烟味，回家抱孩子或是太太洗衣服时就会吸入“三手烟”。因此戒烟不仅是为了自身健康，更是出于对家人的关爱。

尽管大多数肺癌与吸烟有关，但大约10%-15%的肺癌患者是由其他原因导致的。导致非吸烟人群肺癌的因素包括接触致癌物质（氡、石棉、重金属）、烹饪烟尘、空气污染、人乳头瘤病毒感染以及遗传易感性等。

特别值得注意的是，烹饪油烟也是导致肺癌的高危因素，这可能是一些不吸烟女性肺癌发病率较高的原因之一，因此，少吃煎炸食物不但可减少心血管疾病，还可以降低罹患肺癌的风险。

另外空气污染也是导致肺癌发病率居高不下的原因之一，与身体的其他脏器相比，肺是唯一一个接触暴露于外部环境中的脏器，汽车尾气、烟尘污染、尘埃扬灰……等都可以不经阻拦直接进入肺部。美国癌症学会的研究表明，肺癌和空气中悬浮颗粒的浓度有关，空气中颗粒浓度每增加1%，肺癌发病风险将增加14%。而且颗粒大小也很重要，超细微的颗粒能侵入肺的更深处。华东地区最近确诊的最小肺癌患者年仅8岁，这名8岁女童患肺癌的原因是家住在马路边，长期吸入公路粉尘所致。

综上所述，我们可以从以下几个方面努力来降低肺癌风险：

1.戒除烟瘾，远离烟草。研究表明，持续吸烟者平均寿命较非吸烟者减少10年，而戒烟10年，患肺癌的风险会比继续吸烟者降低一半。且中年以前戒烟，可减少90%以上归因烟草的肺癌危险。

2.少接触厨房油烟。厨房油烟中含有一种被称为苯并芘的致癌物，苯并芘可导致人体细胞染色体的损伤，长期吸入可诱发肺脏组织癌变。美国一家癌症研究中心最近指出，在对肺癌发病情况的调查中发现，长期从事烹调的家庭主妇和长期在厨房（高油烟浓度）环境中工作的厨师，肺癌的发病率较高。我们可以从以下几个方面入手减少接触油烟：（1）改变烹饪习惯，不要使油温过热，炒菜时油温尽可能不超过200℃(以油锅冒烟为极限)，这样不仅能大大降低肺癌风险，从营养学角度看，菜中的维生素也得到了有效保存。（2）做好厨房的通风换气，在烹饪过程中，要始终打开抽油烟机，烹调结束后最少延长排气10分钟。（3）多使用微波炉、电炉、电饭煲、电烤炉等厨房电器产品，这样可大大减少厨房内的空气污染。

3.使用环保的装修材料，在家常通风。

4.出门少开车，雾霾天气勤洗口鼻，外出记得戴口罩，别做长跑、踢球等剧烈运动，如果长时间待在户外，回到家后一定要及时洗脸、洗手、漱口、清洗鼻腔。

5.呼吸新鲜空气“清洗”肺部。每天清晨、中午或睡前到室外空气清新处深呼吸，只要每天坚持，可保持肺部清洁。

6.多吃水果，苹果和胡萝卜等，这是个既方便又廉价的护肺方法。美国国家卫生研究中心发现吃苹果最多的人，得慢性含痰咳嗽的机会比吃苹果最少的人要低33%。

肺癌的传统治疗

“早期发现，早期诊断，早期治疗”的“三早”原则，是降低肺癌死亡率的最重要措施。肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中80%为非小细胞肺癌，不同类型的肺癌采用不同的治疗手段或综合治疗。近年来，虽然化疗、放疗和手术等传统治疗手段有了长足的进步，但肺癌患者总的长期生存率并未得到明显提高，患者常因肺癌复发或转移而死亡。肺癌的预后与诊断时的临床分期密切相关，0期肺癌患者术后5年生存率可达90%以上，Ia期肺癌患者术后5年生存率为60%，而II-IV期病人总的5年生存率则从40%下降到5%以下。

由于肺癌发病隐匿，进展迅速，大约70%的肺癌患者就诊时已经失去了手术根治的机会。为了及早在可治愈的阶段发现疾病，以下五类高危人群必须定期进行肺功能检查：1.长期吸烟者。2.反复咳嗽、咳痰者。3.活动后感觉胸闷、气短，特别是症状逐渐加重者。4.工作环境中接触污染气体、粉尘者。5.呼吸道疾病患者，如支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者。除了以上这些肺癌易感人群之外，专家建议五十岁以上正常人群也最好定期做一下CT。

肺癌的靶向治疗研究

多数肺癌患者就诊时已处于晚期，采用常规综合治疗效果较差。随着分子生物学研究的发展，肺癌细胞增殖、分化和凋亡信号通路的阐明，目前已设计出针对这些通路的抗肺癌生物靶向药物，并逐步走向临床。一项全球性的肺癌靶向治疗研究，涉及来自亚洲、欧洲和美洲52个国家7000多名晚期非小细胞肺癌患者，这些患者是经诊断Ⅳ期化疗失败或不适合进行化疗的患者，进入研究组后每日口服靶向治疗药物。经过治疗后，亚洲肺癌患者的1年生存率高达60%，中位无进展生存时间可以达到25.1周，总体疾病控制率达到78%。相对预后较好的是女性不吸烟肺癌患者，她们的疾病控制率可以达到80%。该研究表明，靶向药物治疗可提高肺癌患者的生存率。

目前临床上比较有应用前景的肺癌生物靶向治疗药物有以下几类:

1.HER家族抑制剂

HER家族由四个受体酪氨酸蛋白激酶组成，即EGFR(HER1)、HER2、HER3 及 HER4，其中 EGFR和HER2在非小细胞肺癌中高表达，通常采用特异性单克隆抗体或小分子抑制剂来抑制该信号通路。在非小细胞肺癌患者中，对于EGFR突变人群，口服靶向药物70%有效，但是对于EGFR未突变人群，口服靶向药物只有不到1%有效。临床研究还发现，在肺癌患者中，EGFR基因突变的发生率大约为30%，也就是说，每10个患者只有3人有EGFR基因突变，这3个人才可以使用靶向EGFR药物治疗。因此，只要在使用前检测患者体内是否有符合条件的基因突变，就可以预知该药物是否会奏效，这样的检测被称为基因突变检测。

2.VEGF抑制剂

与正常组织一样，肺癌细胞的生长与增殖离不开血管生成。许多因子参与血管生成，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)、基质金属蛋白酶(MMP)、黏附分子等。其中VEGF是作用最强、特异性最高的血管生成因子。VEGF单抗联合化疗治疗ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌可一定程度上提高化疗效率。

3.Farnesyl转移酶抑制剂

GTP 酶 Ras、RhoA、Rac1、Cdc42及 TC21参与肿瘤转化，浸润及转移。约30%左右的恶性肿瘤有Ras癌基因突变，突变的非小细胞肺癌患者通常预后较差。这些GTP酶需要Farnesyl转移酶催化后才能固定于细胞膜发挥功能。因此，Farnesyl转移酶是肺癌靶向治疗的可靠靶点之一。

4.COX抑制剂

COX在肿瘤发生进展过程中有重要作用。非小细胞肺癌中存在COX2高表达，大约1/3非典型增生和原位癌，70%腺癌中可检测到COX2的表达。一些COX2抑制剂能抑制人肺癌细胞株的生长，与化疗具有协同作用。COX2抑制剂还具有抗血管生成作用，可以增强EGFR或HER2抑制剂的效果。

靶向治疗相对于手术、化疗及放疗三大传统治疗手段具有安全、高效、副作用小和简便快捷等优点，但是，肿瘤细胞具有多样性，并非所有肿瘤细胞都具有相同的特征性靶点，某一类靶向药物只对特定的某些肺癌患者有效。因此，寻找新的抗肺癌药物靶点和探索新的肺癌治疗药物已成为国内外学者迫在眉睫的努力方向。

我国在“十二五”蛋白质研究计划战略研究报告中明确指出，要“研究恶性肿瘤特有蛋白质标记物和药物开发的靶标蛋白质，及其与周围环境和免疫细胞的相互作用，发现和鉴定肿瘤靶分子及特殊信号通路的分子基础，为肿瘤早期诊断、有效治疗和预后评估提供理论支持和新的有效手段”。

笔者目前研究的切入点也正是基于此，通过研究肺癌的发生发展机制，试图发现调控肺癌生长增殖的新的蛋白分子，进而尝试筛选该蛋白的抑制剂，检测抑制剂对肺癌细胞增殖的作用，然后再在动物肿瘤模型中进一步测试……以期发现新的肺癌治疗靶点及靶向药物。

综上，肺癌并非不可战胜，一方面我们应加强预防的观念，在源头上把肺癌拒之门外；另外可通过健康检查实现“三早”（早期发现，早期诊断，早期治疗）和合理的综合治疗将肺癌消灭在萌芽状态；最后通过转化医学的手段，将最新的生物医学研究成果转化为高效的肺癌靶向治疗药物，为人民健康解除肺癌的威胁。