（3aR,4S,7R,7aS）4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮的制备研究

高德强余洛汀

（1．四川大学 生物治疗国家重点实验室，四川 成都 610041；2．成都合迅医药技术有限公司，四川 成都 610041）

（3aR,4S,7R,7aS）4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮的制备研究

高德强1,2余洛汀1

（1．四川大学 生物治疗国家重点实验室，四川 成都 610041；2．成都合迅医药技术有限公司，四川 成都 610041）

一种制备（3AR,4S,7R,7AS）4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮的工艺方法。以纳迪克酸酐为起始物料，经高温转型、氨水氨解、氢气还原得到标题化合物。其结构经1H-NMR、IR等表征。该工艺原料易得、操作简单、成本低廉，适用于工业化生产。

鲁拉西酮；坦度螺酮；合成；精神类药物

盐酸鲁拉西酮（lurasidone hydrochloride,商品名为Latuda）是由日本住友制药株式会社开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。化学名为（3aR,4S,7R,7aS）-2-[（1R,2R）-2-[4-（1,2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]环己烷]六氢-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮盐酸盐。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。该药于2010年10月28日经美国食品药品管理局（FDA）批准在美国上市。

枸橼酸坦度螺酮（Tandospirone Citrate，商品名为Sediel）是由日本住友制药株式会社开发的具有选择性作用于脑内的5-HT1A受体的抗精神病药物。化学名为（1R*,2S*,3R*,4S*）-N-[4-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]丁基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷二甲酰亚胺二氢枸橼酸盐。其抗抑郁作用的主要机制与5-HT能神经突触后膜的5-HT2受体密度下调有关。该药于1996年12月2日在日本获准上市，2003年5月21日，日本住友将枸橼酸坦度螺酮片进口至我国。

（3aR,4S,7R,7aS）4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮（化合物1）是合成上述药品的关键中间体。文献报道了多种合成路线：路线1.马来酸酐与环戊二烯反应得到化合物2，经氨水氨解，转型得到化合物4，再经加氢还原得到化合物1。路线2.由化合物3经加氢还原，再用氨水氨解得到化合物1。路线3.由化合物2经190℃转型得到化合物3。路线4.以化合物2为原料，经构型翻转﹑乙酸铵氨解﹑氢气还原制备化合物1。

路线1氨解及加氢还原溶剂易挥发，加氢溶剂使钯炭容易燃烧而引起事故，不利于工业化操作。路线2需要高温封管反应，对设备要求很高，难于实现工业化。路线4乙酸难于蒸出，工业生产易腐蚀设备，成本较高；加氢溶剂使钯炭容易燃烧而引起事故，不利于工业化操作。

针对以上问题，本文开发了新的工艺解决以上问题，其合成路线如图1所示：

1 实验部分

1.1 主要测试仪器

WRR熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）；

Bruker 400MHz Ultrashield核磁共振仪；

Nicolet 6700傅立叶红外光谱仪（Thermo fisher Scientific）。

1.2 实验步骤

1.2.1 二环[2.2.1]庚5-烯-2,3-外型-二甲酸酐（3）的合成

向反应瓶中加入100g（0.61mol）化合物2，加热熔融，搅拌，继续升温至195℃，反应2h，降温，加入甲苯，溶解，搅拌下降至室温，析晶，过滤，得黄色滤饼，用甲苯精制，得35.7g白色固体，收率35.7%。经第二﹑三次转型，总收率78%。HPLC：99.4%。m.p.142～144℃。HPLC：99.5%。1HNMR（400MHz,CDCl3），δ：1.44（d,1H）；1.66（m,1H）；3.01（d,2H）；3.46（m,2H）；6.34（t,2H）。

1.2.2 二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-外型-二甲酰亚胺（4）的合成

向反应瓶中加入40ml氨水（10%），加热，加入20g（0.12mol）化合物3，搅拌溶解，再补加20ml浓氨水，回流反应1h，浓缩，甲苯精制，得17.1g白色固体，收率86%。m.p.163～164℃。HPLC：99.0%。1HNMR（400MHz,CD3OD），δ：1.40（d,1H）；1.51（d,1H）；2.71（s,2H）；3.17（s,2H）；6.30（s,2H）。IR（KBr,cm-1）：3169，3073，1758，1687，1350，1337，1288。

1.2.3 （3aR,4S,7R,7aS）4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮（1）的合成

向反应瓶中加入10g化合物4，加入100ml乙酸乙酯和2g钯炭，搅拌，氢气置换，于40℃略带压氢化反应3h，过滤，浓缩，干燥得10g片状白色固体，收率98.8%。m.p.152～153℃。HPLC：99.5%。1HNMR（400MHz,CD3OD），δ：1.26（t,2H）；1.34-1.65（d,4H）；2.58（s,2H）；2.65（s,2H）。

图1

表1：转型温度与总收率数据表

表2：氨解反应体系、反应温度与收率数据表

表3：氢化反应溶剂、反应温度与收率数据表

2 结果与讨论

2.1 化合物3的合成

化合物2的合成一般采用Diels-Alder反应制备，再经高温转型得到化合物3，高温转型的温度范围为190-210℃，温度过低结构难于反转，温度过高易碳化。文献中用到的相关转型助剂有联苯/二苯醚﹑环丁砜等，均存在引入杂质及影响生产环境的风险。另有用钠光灯光照进行转型，以及从外型双羧酸脱水制得，这些均是研究型实验，不适合工业化生产。

因此，本文依据前述路线3，将其使用的苯改为低毒性的甲苯进行试验，数据汇总如表1。

2.2 化合物4的合成

用不同溶剂由化合物3制备化合物4的数据如表2。

四氢呋喃/氨水体系中的反应较为温和，但需要用到有机溶剂，且成本较高，反应完毕同样需要精制。在氨水体系中反应时，发现有较严重的膨化现象，经改进加料方式后，该问题得以解决，同时也避免了较为麻烦的封管高温反应。

2.3 化合物1的合成

用不同溶剂由化合物4制备化合物1的数据如表3。

为了解决钯炭在生产中易燃的问题，本文考察了乙酸乙酯作为溶剂进行氢化反应的情况，低温和室温下均未见反应，经提高温度，适当延长反应时间，得到了质量较好的目标化合物。

结语

通过对3﹑4号化合物及目标化合物的合成研究，得到了原料易得﹑操作简单，成本低廉，适用于工业化生产的工艺，且所得目标化合物质量稳定﹑含杂质较少，能够满足日趋严格的药品生产要求。有广阔的社会价值和经济价值。

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