法舒地尔治疗AECOPD相关性肺动脉高压的临床分析

郭俊华+++++路武杰+++++冯志军++++++靳建军++++++王静

[摘要] 目的 评价法舒地尔治疗AECOPD相关性肺动脉高压患者的临床近期疗效。方法 将60例AECOPD并肺动脉高压患者随机分为治疗组和对照组各30例，对照组作常规治疗，治疗组在常规治疗基础上联合法舒地尔。结果 治疗组经治疗10 d临床症状改善，肺动脉收缩压及6min步行试验距离有所改善且优于对照组（P <0.05）；治疗组和对照组治疗后肺动脉收缩压及6min步行试验距离差异有统计学意义（P <0.05）。结论 法舒地尔能改善运动耐量，降低肺动脉高压，增加6min步行试验距离；改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期相关性肺动脉高压患者的近期疗效。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病急性加重期；肺动脉高压；法舒地尔

[中图分类号] R563.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）10-0154-03

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以气流受限为不完全可逆且缓慢进展的气道疾病[1]，随着病情进展常常并发肺气肿、肺小血管器质性狭窄；而肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）为 COPD 的一个严重并发症。当COPD 患者气流严重受限时，可发生低氧性PAH。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）因低氧、高碳酸血症而引起肺小血管功能性收缩，肺血管阻力增加，肺动脉压力增高，促进病情急剧恶化。

法舒地尔（Fasudil，商品名：川威；批准文号：国药准字H20040356）是Rho 激酶选择性抑制剂，是一种异喹啉磺胺衍生物， 研究结果表明[2]，法舒地尔可通过调节细胞生长基因的表达、改变内皮衍生收缩因子（ET-1为典型代表）与舒张因子（NO为典型代表）之间的平衡等机制，有效地抑制PAH主要的病理改变-肺血管结构重建。该研究旨在探讨法舒地尔治疗AECOPD相关性肺动脉高压患者的近期临床疗效。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2011年3月～2013年2月河南大学第一附属医院呼吸内科收治的、根据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2007年修订版）[3]及2010年中国肺高血压诊治指南[4]、临床明确诊断的AECOPD相关性PAH患者60例，随机分为治疗组与对照组各30例，治疗组给予法舒地尔。

治疗组患者30例，男16例，女14例，平均年龄（66.00±11.10）岁。对照组患者30例，男18例，女12例，平均年龄（64.23±10.20）岁。所有患者均因咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床症状而住院。治疗组与对照组的年龄、性别、肺动脉收缩压及6 min步行距离比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性（表1）。

1.2入选标准

①肺动脉收缩压（sPAP）标准据心脏彩色多普勒超声检查估测肺动脉压力。轻度肺动脉高压：sPAP 26～35 mmHg，中度肺动脉高压：sPAP 36～45 mmHg，重度肺动脉高压：sPAP >45 mmHg[5]；②COPD的诊断标准及PAH筛查诊断标准 符合由中华医学会呼吸病分会COPD学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2007 年修订版）[3]及2010年中国肺高血压诊治指南[4]；③COPD合并PAH患者入院前均未经过扩血管治疗；④临床资料完整。

1.3研究方法

1.3.1 治疗情况 所有患者入院后均给予目前临床常用药物治疗。治疗组在常规治疗基础之上应用氯化钠注射液 30 mL+盐酸法舒地尔注射液（商品名：川威，天津红日药业股份有限公司生产）30 mg，微量泵泵入，泵速20 mL/h，每日 2 次，疗程 10 d。

1.3.2 sPAP测定 使用心脏彩色多普勒超声检查估测肺动脉压力。治疗10d后两组患者复查心脏多普勒超声，记录肺动脉收缩压。

1.3.3 6分钟步行试验（6-MWT） 参照文献[6]进行。治疗 10d后再次行 6-MWT观察患者步行距离。

1.4 统计学方法

采用 SPSS 17.0统计学软件进行分析。两组资料均为计量资料，采用两独立样本t检验和配对t检验。

2 结果

两组患者治疗前后sPAP、6-MWT比较 治疗组经 10d治疗后，患者临床症状均有不同程度改善，sPAP较前降低，6-MWT较前延长，差异均具有统计学意义（P<0.05）；两组间治疗后sPAP及6-MWT的差异均具有统计学意义，见表1。

表1 两组患者治疗前后sPAP、6-MWT比较（x±s）

注：*治疗组治疗前后比较：sPAP：t=10.92，P<0.05；6-MWT：t=7.85， P<0.05；#两组间治疗后比较：sPAP：t=9.34，P<0.05；6-MWT：t=8.64， P<0.05

3 讨论

PAH是一种以肺小动脉痉挛、内膜细胞增生及血管壁重构等病理改变为主要特征的肺循环系统疾病。肺血管阻力及肺动脉压力进行性增高，最终导致右心衰竭和死亡[7]。据病因或发病机制、病理与病理生理学特点可分为动脉性肺动脉高压、左心疾病所致肺动脉高压、肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、未明多因素机制所致肺动脉高压[5]。目前 PAH 的发病率呈增高趋势，是临床上许多心、肺血管疾病发生和发展中非常重要的病理生理环节[8]，严重威胁着人们的健康。随病程进展，患者的运动耐量往往会明显下降，其致残率及病死率均较高。治疗上过去多采用钙拮抗剂等用于治疗体循环高血压的药物，不良反应多，疗效差。

目前的研究证实，Rho激酶信号通路异常活化是肺动脉高压发生的重要启动环节之一[9-11]。AECOPD往往存在低氧血症，低氧通过Rho激酶介导[12]引起eNOS表达的降低，进而使NO生成减少，导致肺血管收缩，使肺动脉压力增高，加重右心负荷，促进右心衰竭产生。endprint

该研究结果表明，经法舒地尔治疗，患者的临床症状得到改善，肺动脉收缩压、6分钟步行距离与治疗前及对照组治疗后比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。就其可能机制而言，法舒地尔是Rho激酶抑制剂代表药物，可能通过抑制Rho-Rho激酶信号通路而增加一氧化氮合酶表达，使血管舒张，防治低氧诱导的、野百合碱诱导的和基因易感型的大鼠肺动脉高压[13]；它还通过与ATP竞争Rho激酶催化区ATP结合位点，阻断Rho激酶活性；通过调节MBS的磷酸化水平，抑制蛋白激酶A、C、G及肌球蛋白的轻链激酶，从而抑制平滑肌收缩、最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，舒张血管平滑肌，扩张血管[9，10]，从而降低肺动脉高压，改善右心衰。最近研究还表明，法舒地尔可以显著降低IL-1β和 TNF-α的表达，减轻炎症反应[14]，能提高心脏收缩功能[15]，降低血液黏度[16]。

综上所述，作者认为在常规治疗同时联合应用法舒地尔可改善AECOPD并PAH患者的近期临床疗效，值得临床上继续观察使用和推广，笔者在临床中还发现法舒地尔能缩短AECOPD持续时间，关于这一点则有待于进一步研究。

[参考文献]

[1] Fabbri L， Pauwels RA， Hurd SS， et al. Global strategy for the diagnosis， management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease， GOLD executive summary updated 2003[J]. COPD，2004，1（1）：105-141.

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[10] Nagaoka T，Morio Y，Casanova N， et al. Rho/Rho kinase signaling mediates increased basal pulmonary vascular tone in chronically hypoxic rats[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol， 2004，287（4）：L665-L672.

[11] Profirovic J， Gorovoy M， Niu J， et al. A novel mechanism of G protein-dependent phosphorylation of vasodilator-stimulated phosphoprotein[J]. J Biol Chem，2005， 280（38）：32866-32876.

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[13] McNamara PJ，Murthy P，Kantores C， et al. Acute vasodilator effects of Rho-kinase inhibitors in neonatal rats with pulmonary hypertension unresponsive to nitric oxide[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2008，294（2）：205-213.

[14] 马建英，谭丽娟，潘娜娜. 法舒地尔对急性心肌梗死大鼠炎性细胞因子表达的影响[J]. 临床心血管病杂志，2011，27 （4）：313-315.

[15] 袁洪文. 盐酸法舒地尔治疗缺血性心肌病心力衰竭[J]. 现代中西医结合杂志，2009，18（6）：600-603.

[16] 孙顺成，刘国锋，刘俊超. 疏血通联合盐酸法舒地尔治疗频发短暂性脑缺血发作疗效观察[J]. 中国实用神经疾病杂志，2009，12（9）：49-50.

（收稿日期：2013-11-28）endprint

该研究结果表明，经法舒地尔治疗，患者的临床症状得到改善，肺动脉收缩压、6分钟步行距离与治疗前及对照组治疗后比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。就其可能机制而言，法舒地尔是Rho激酶抑制剂代表药物，可能通过抑制Rho-Rho激酶信号通路而增加一氧化氮合酶表达，使血管舒张，防治低氧诱导的、野百合碱诱导的和基因易感型的大鼠肺动脉高压[13]；它还通过与ATP竞争Rho激酶催化区ATP结合位点，阻断Rho激酶活性；通过调节MBS的磷酸化水平，抑制蛋白激酶A、C、G及肌球蛋白的轻链激酶，从而抑制平滑肌收缩、最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，舒张血管平滑肌，扩张血管[9，10]，从而降低肺动脉高压，改善右心衰。最近研究还表明，法舒地尔可以显著降低IL-1β和 TNF-α的表达，减轻炎症反应[14]，能提高心脏收缩功能[15]，降低血液黏度[16]。

综上所述，作者认为在常规治疗同时联合应用法舒地尔可改善AECOPD并PAH患者的近期临床疗效，值得临床上继续观察使用和推广，笔者在临床中还发现法舒地尔能缩短AECOPD持续时间，关于这一点则有待于进一步研究。

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（收稿日期：2013-11-28）endprint

该研究结果表明，经法舒地尔治疗，患者的临床症状得到改善，肺动脉收缩压、6分钟步行距离与治疗前及对照组治疗后比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。就其可能机制而言，法舒地尔是Rho激酶抑制剂代表药物，可能通过抑制Rho-Rho激酶信号通路而增加一氧化氮合酶表达，使血管舒张，防治低氧诱导的、野百合碱诱导的和基因易感型的大鼠肺动脉高压[13]；它还通过与ATP竞争Rho激酶催化区ATP结合位点，阻断Rho激酶活性；通过调节MBS的磷酸化水平，抑制蛋白激酶A、C、G及肌球蛋白的轻链激酶，从而抑制平滑肌收缩、最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，舒张血管平滑肌，扩张血管[9，10]，从而降低肺动脉高压，改善右心衰。最近研究还表明，法舒地尔可以显著降低IL-1β和 TNF-α的表达，减轻炎症反应[14]，能提高心脏收缩功能[15]，降低血液黏度[16]。

综上所述，作者认为在常规治疗同时联合应用法舒地尔可改善AECOPD并PAH患者的近期临床疗效，值得临床上继续观察使用和推广，笔者在临床中还发现法舒地尔能缩短AECOPD持续时间，关于这一点则有待于进一步研究。

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