氯吡格雷联合阿司匹林预防非心源性缺血性卒中的疗效观察

余健成(广东省开平市开平中医院神经内科，广东 开平 529300)

氯吡格雷联合阿司匹林预防非心源性缺血性卒中的疗效观察

余健成(广东省开平市开平中医院神经内科，广东 开平 529300)

目的观察氯吡格雷联合阿司匹林肠溶片在非心源性缺血性卒中二级预防中的疗效和安全性。方法连续收集非心源性缺血性卒中患者并随机分为治疗组与对照组，每组55例患者，两组均给予卒中基础治疗。治疗组予硫酸氢氯吡格雷口服，75 mg/d，联合阿司匹林肠溶片口服100 mg/d，共30 d，30 d后改单用阿司匹林肠溶片口服100 mg/d。对照组单用阿司匹林肠溶片口服，100 mg/d。随访1年内两组缺血性卒中复发率和药物不良反应发生率。结果对照组卒中复发率为12.7%，而治疗组复发率为1.8%，差异有统计学意义（P=0.022）；对照组组不良反应发生率为9.1%，治疗组不良反应发生率为10.9%，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论氯吡格雷联合阿司匹林在非心源性缺血性卒中二级预防中的疗效优于单用阿司匹林，安全性较高。

脑梗死；二级预防；氯吡格雷；阿司匹林

我国每年新发卒中病例约有200万，约有150万人死于脑血管病[1]，其中约80%为缺 血性卒中，其致残率、致死率较高，严重影响患者的生活质量[2]。缺血性卒中第一年内再次卒中的复发率10%，以后每年约5%[3]。在这种情况下，加强缺血性卒中二级预防显得越来越重要。目前，国内大多采用肠溶阿司匹林作为二级预防的首选药物[4]，显示出卓越的作用，谓之防治心脑血管疾病的基石。然而，部分患者在长期服用阿司匹林的预防过程中仍发生血管不良事件，探讨缺血性脑卒中二级预防的有效治疗方法具有非常重要的意义。本次试验我们比较了氯吡格雷联合阿司匹林及单用阿司匹林在非心源性缺血性卒中二级预防中的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 病例选择

连续收集2010年7月至2013年3月在我院神经内科住院治疗或门诊诊治的缺血性卒中患者110例为研究对象。将患者随机分为氯吡格雷联合阿司匹林组和单用阿司匹林组，每组55例患者。联合治疗组男26例，女29例，年龄44～76岁，平均（61±14）岁；单用阿司匹林组男28例，女27例，年龄42～75岁，平均（63±12）岁。两组患者入院时年龄、性别、既往高血压病史、脂代谢紊乱史、糖尿病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史等差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。无死亡患者，无失访患者，见表1。

1.2 入选标准

①符合1995年全国第4次脑血管会议通过的急性脑梗死诊断标准[5]；②脑梗死的发病时间为6～72 h，所有病例均经头颅CT和MRI扫描确诊，并有明显的神经功能缺失的定位体征，都进行了血常规、血生化、心电图等常规检查；③首次发病或既往有脑血管意外病史，但本次发病前均无后遗症；④入院前都没有通过抗凝、溶栓、降纤等治疗。

1.3 排除标准

①氯吡格雷和阿司匹林过敏、哮喘者；②严重心、肺、肝肾、血液系统疾病和活动性出血者；③目前有明确活动性消化性溃疡者；④梗死面积＞3 cm×3 cm，属大面积脑梗死；④心源性栓塞[6]。

1.4 方法

治疗组给予阿司匹林肠溶片100毫克/次，1次/天，联合硫酸氢氯吡格雷片剂口服75毫克/次，1次/天，30 d后停用硫酸氢氯吡格雷片，改为单用阿司匹林肠溶片100毫克/次，1次/天。对照组予阿司匹林肠溶片口服，100毫克/次，1次/天。两组均给予相同的基础治疗，合并高血压、糖尿病和脂代谢紊乱者，分别给予降压、降糖和降脂治疗，吸烟者劝诫戒烟。通过电话和门诊随访1年内患者的服药情况、缺血性卒中复发以及药物相关不良反应情况。

1.5 观察指标

患者入院后收集其年龄、性别、高血压、糖尿病、脂代谢异常等基础疾病及吸烟史等卒中危险因素情况。随访（12±2）个月，比较两组患者缺血性卒中复发率和药物不良反应发生率。

1.5.1 缺血性卒中复发评定[7]

首次脑梗死发病后原有症状基本痊愈或有好转后，再次出现新的体征或原有症状加重，经颅脑CT扫描或颅脑MRI影像学提示有新病灶或原有病灶扩大定义为缺血性卒中复发。

1.5.2 药物不良反应的判定

不良反应主要指胃肠不适和颅内外出血，胃肠不适包括上腹部烧灼感、恶心、呕吐、腹泻和上腹痛等症状。颅内外出血指脑出血、呕血、便血、黑便和鼻出血。出现上述表现则判定发生药物不良反应。

1.6 统计学处理

应用SPSS12.0统计软件。对计量资料进行正态性检验，均符合正态性分布，采用（）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用百分数表示，组间比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 缺血性卒中复发率的比较

表1 两组患者入院时一般资料的比较[n（%）]

两组患者缺血性卒中复发率间差异有统计学意义（P=0.022），见表2。

表2 两组缺血性卒中复发率的比较

2.2 不良反应

治疗组发生胃肠不适6例，发生颅内外出血0例，不良反应发生率为10.9%；对照组发生胃肠不适5例，发生率9.1%，发生颅内外出血0例。两组患者不良反应发生率间差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组缺血性卒中不良反应的比较[n(%)]

3 讨 论

鉴于多项随机对照研究的结果，各国的缺血性卒中指南均以较强的证据级别推荐用抗血小板药物进行卒中的二级预防[4,8]。其中，阿司匹林是应用和研究最为广泛的抗血小板药，75～150 mg/d的阿司匹林能有效地降低卒中风险[4]。阿司匹林通过抑制血小板环氧化酶以抑制血栓烷的合成而发挥抗血小板聚集作用。但是，阿司匹林不能抑制大部分血小板聚集，长期应用还可能出现阿司匹林抵抗[9]；在服用阿司匹林的患者中，2年内心脑血管缺血事件的复发风险仍然高达8%～18%[10]因此，在一定程度上限制了其临床应用。

氯吡格雷为口服抗 血小板药物，其作用不是氯吡格雷原形所致，而是它在肝内经过细胞色素P450生物转化产生的活性代谢产物的作用。该产物能选择性地不可逆地阻断血小板膜表面的ADP受体，使与此受体相耦联的血小板糖蛋白Ⅱb受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，从而间接地抑制了纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受体的结合，使血小板不能进一步相互聚集[10]。

从机制上分析，氯吡格雷与拜阿司匹林抑制血小板功能的作用机制具有互补性，联合治疗能从更多途径抑制血小板的活化和聚集，从而更有效的防止血栓形成或扩展，减慢血小板的聚集速度，从而有效防治缺血性脑卒中。另外在起效时间上阿司匹林起效更快，口服1 h即明显抑制血小板，而氯吡格雷需2～3 d，才能明显抑制血小板，最大抑制需4～7 d，二者联合使用，能更加速有效的抑制血小板聚集和血栓形成，阻止病情发展，提高治疗效果。国内外研究表明，在脑梗死急性期血小板高度活化，使用抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷）能降低血小板活化程度[11,12]。一个近期的多中心临床研究发现，与单用阿司匹林相比，双重抗血小板治疗（阿司匹林联合氯吡格雷，共用7 d）能显著减少急性缺血性卒中患者颅内动脉中的微栓子信号，从而阻止近期复发[13]。

目前，对于阿司匹林与氯吡格雷联合使用疗程、疗效等仍存争议。在本研究显示，治疗组采取阿司匹林联合氯吡格雷治疗30 d后改阿司匹林单用，能够降低缺血性卒中的复发率，疗效明显优于单用阿司匹林肠溶片。而从药物不良反应的试验结果我们观察到，阿司匹林联合氯吡格雷组不良反应发生率与阿司匹林组无明显差异。因此，阿司匹林联合氯吡格雷在缺血性卒中的复发率优于阿司匹林，不良反应无明显增多，值得应用于缺血性脑血管病的治疗及二级预防。

但是本研究入选病例较少，且未采用盲法评估，随访时间不长，不良反应观察的指标较少，降低了结论的可信性。据此，需要大样本、双盲、对照研究来进一步证实氯吡格雷在缺血性卒中二级预防中的疗效及安全性，从而提供高质量的循证医学证据。

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1671-8194（2014）14-0070-02