相关线索诱发心理渴求的神经生理机制初探

一、药物相关线索的行为实验研究

药物相关线索诱发心理渴求是比较复杂的心理加工过程。在成瘾形成的早期阶段，用药行为与情境刺激同时出现，这些固定的情境刺激在条件反射作用下获得了条件性作用，在不使用药物的情况下，情境线索能够激发药物依赖者的成瘾记忆，引起药物渴求感。

(一)联结学习与线索的条件作用获得

早期以药物依赖者为对象的行为研究也是以巴甫洛夫的条件反射为理论基础的。Wikler认为，药物成瘾并非是药物依赖者寻求欣快感造成的，而是药物能够减轻戒断症状。药物的负强化作用以及伴随药物出现的条件线索(conditioned cues)是药物成瘾的主要因素［4］。相关线索总是在药物依赖者毒瘾发作，或者吸食毒品的时候出现。久而久之，线索的条件作用得到巩固，能够诱发药物依赖者的心理渴求，引起药物寻求行为［5］。

相关线索的条件作用形成以后，它能够在多种情况下引起复吸［6］。药物依赖者从戒毒机构回到原来的生活环境，情境线索的条件作用重新恢复(renewal)，再次诱发心理渴求;或者戒断症状消失很长一段时间之后，药物线索的条件作用能够自动恢复(spontaneous recovery)，引发药物寻求行为。如果他们在戒断期间复吸，线索的条件作用会快速重新获得(rapid reacquisition)，并可能建立(reinstatement)新的情境线索与药物渴求之间的条件反射。

消退可以降低相关线索的条件作用，但并不能消除cue-drug联结。临床上经常采用消退的方法降低相关线索诱发的心理渴求感。消退治疗只向药物依赖者呈现药物线索，不对药物线索进行强化。依赖者多次经历非伴药线索(no drug cues)之后，理论上会降低或者抑制cue-drug之间的联结，从而削弱相关线索引发的行为和神经生理反应。这种相关线索暴露疗法只能使行为层面的工具行为消失，却不能消除cue-drug联结，相关线索仍然保持动机诱发特性［7］。在药物戒断后的前几个月，线索诱发的渴求感强度会随着时间的推延而增加［8］。在这种情况下，药物依赖者即使知道不可能得到药物，但他们还是无法克制药物寻求行为，并表现出较强的冲动性。由于消退治疗不能消除，或者改变相关线索的条件作用，因此，它的临床效果也是很有限的。

对抗性条件作用可以有效降低相关线索诱发的渴求感。对抗性条件作用(counterconditioning)是用厌恶刺激(例如，电击、催吐剂)代替原有条件反射中的非条件刺激，把相关线索与厌恶刺激叠加呈现。多次练习之后，相关线索不再引起机体的渴求动机。从本质上讲，这种厌恶治疗改变了相关线索的条件作用，“线索-厌恶刺激”(cue-aversive stimulus)联结取代了原来的“线索-喜好刺激”(cue-appetitive stimulus)联结。有研究发现，采用对抗性条件作用可以成功抑制吃巧克力的冲动，这种抑制作用可以保持七天以上［9］。相对于传统消退训练来讲，对抗性条件作用在抑制相关线索诱发渴求感方面的效果更好［10］，但是这种消退也只是暂时的。有些研究者利用条件反射原理，提出了深度消退。他们把消退分为两个阶段，第一阶段逐个消退相关线索，第二阶段联合消退［11］。深度消退在降低相关线索诱发心理渴求的效果上也比传统消退显著。无论是传统消退、深度消退，还是对抗性条件作用，它们只是在某种程度上抑制、更新了相关线索的条件作用，而没有从根本上消除cue-drug联结。可见，用条件反射原理解释相关线索诱发的心理渴求是不充分的，它的背后可能有更为广泛的原因。

(二)记忆再巩固与成瘾记忆的保持

药物成瘾本身是一种记忆，这种记忆生动而强烈，即使是戒断多年的药物依赖者，当回到原来的生活环境，或者遇到吸毒的同伴，同样会激发强烈的渴求感。另外，消退训练也会产生新的记忆，消退记忆和以前的药物记忆相互作用，共同调节药物寻求动机和寻求行为［12］。

记忆再巩固(reconsolidation)是一种适应性学习机制，它能够保证个体最近学习到的信息得到优先提取。动物模型的药物依赖研究中，在记忆再巩固时间窗内注射NMDA受体拮抗剂，破坏相关线索诱发的药物记忆的再巩固，可以减少相关线索引发的药物寻求行为。最近研究发现，在不使用神经递质拮抗剂的条件下，激活-消退(retrieval-extinction)行为训练也能有效降低相关线索诱发的心理渴求［13］。呈现相关线索，激活海洛因依赖者的药物记忆，然后在记忆再巩固时间窗内进行消退。消退训练中的cue-no drug记忆就会更新原有的cue-drug的记忆。当成瘾者再次接触到相关线索时，新近学习到的cue-no drug记忆被优先激活，所以不会产生药物心理渴求。激活-消退训练可以调节内侧前额叶和基底外侧杏仁核的蛋白激酶表达，这些脑区神经递质系统的活动与成瘾记忆有着密切联系。对于药物依赖者来说，激活消退训练的戒毒效果可以保持较长一段时间，在他们回到现实生活环境之后，仍然是有效的。

激活-消退程序降低相关线索诱发心理渴求的机制还是需要商榷的。调整该程序中“激活”和“消退”的顺序，即先在情境B中进行50分钟的消退训练，70分钟之后，使用相关线索激发小鼠的药物记忆，同样产生较好的消退效果。这种“extinction-retrieval”程序的消退效果依然优于传统消退训练［14］。这说明，药物寻求行为的消退并非因为cue-no drug记忆替换了原有的cuedrug记忆。虽然激活-消退程序所依赖的记忆再巩固机制遭到质疑，但这些无法否认药物记忆的存在，以及它参与相关线索诱发心理渴求的事实。

二、药物相关线索诱发心理渴求的脑成像研究

功能磁共振成像技术的临床应用为探求相关线索诱发心理渴求的脑神经机制提供了广阔前景。使用脑成像研究技术，研究者采用线索诱发任务范式，可以获得药物依赖者在相关线索诱发作用下的脑活动情况。近些年的脑成像研究显示，参与药物渴求感的脑区是广泛的，涉及奖赏、情绪加工、记忆、视觉注意、执行控制，以及运动脑区。

(一)药物奖赏环路的驱动与心理渴求的产生

成瘾药物的奖赏效应是引起心理依赖的主要原因。中脑边缘多巴胺系统(mesolimbic dopamine system，MLDS)是奖赏效应的核心脑区，它是由中脑腹侧盖区(ventral tegmental area，VTA)的多巴胺能神经元投射至伏隔核，终止于杏仁核、纹状体和前额皮质的神经通路;此外，它还涉及多巴胺、五羟色胺、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸和内源性阿片肽等神经递质［15］。成瘾药物急性期，VTA多巴胺能神经元激活，向位于伏隔核的神经末梢释放多巴胺，引起奖赏效应。奖赏系统的作用产生心理依赖，但没有解决相关线索如何诱发药物心理渴求的问题［16］。

有关药物成瘾的调查发现，符合诊断标准的药物依赖者不需要任何临床干预，也能成功地戒断毒品［17］。从调查结果来看，药物成瘾有自主选择的成分。处于旧皮质海马-杏仁核和纹状体等奖赏系统负责机体生存相关的记忆和情绪强化效应，不受自主意识控制。所以，奖赏系统不能完全解释不需要干预治疗，成功戒断的案例。与心理渴求相关的脑区中，除了奖赏系统之外，还包括负责决策与行为控制、情绪和动机调节的脑区，以及感觉运动皮层等。

(二)镜像神经的具身模仿与药物线索的自动化加工

镜像神经元的发现是当代认知神经科学的重大进步。镜像神经元分布在灵长类的前运动皮层、顶下小叶和颞上沟，它是动作理解和动作执行的神经基质［18］。个体观察到他人动作，或者看到与该动作相关的实物时，镜像神经系统激活，引发该动作的运动表征。观察者运动脑区的表征引起动作的模拟或复演，这种动作模拟是以观察者自身的动作经验为基础的，其目标意图是可知的。个体凭借镜像神经活动理解他人动作意图、情绪情感状态等，从而完成个体间的社会交往。近几年的物质成瘾研究也发现了镜像神经系统的活动，这些证据为解释相关线索诱发心理渴求提供了新的视角。

镜像神经系统参与了相关线索引发的心理渴求。尼古丁成瘾的研究显示，描述吸烟的视频片段导致顶内沟前部、左侧额下回(BA45/46)，以及前运动皮层的活动。与非吸烟者相比，尼古丁依赖者的左侧顶内沟、左侧额下回(三角部)，以及双侧的背外侧前额叶均出现显著激活［19］。抽烟的人在看到香烟线索时，动作表征脑区自动激活，大脑中产生了吸烟的动作表征［20］。这里的动作表征脑区主要包括顶内沟前部、额下回、额中回、前运动皮层和顶上沟，而顶内沟前部、额下回和前运动皮层是人类镜像神经系统的核心脑区。这可以使用神经可塑性研究结果来解释。神经可塑性研究发现，经常重复某个行为动作，参与表征该动作，以及与此动作有关物体的神经联系就会增强。因而，经常性地接触尼古丁线索(例如香烟、吸烟的场所)，重复吸烟行为，就会促进动作图式的自动化加工。

相关线索诱发的镜像神经活动受到机体物质渴求状态的影响。健康饮食者看到食物，或者闻到食物的香味，会引起饥饿感，产生进食行为。与正常进食的被试相比，挨饿的被试观看他人进食的图片时，其镜像神经系统出现了更高水平的活动［21］。这说明，机体的物质渴求水平作为动机因素，一定程度上调节了神经系统的活动。有关成瘾物质的研究发现，心理渴求水平和戒断动机也会影响相关线索诱发条件下的脑激活水平［22］。这样看来，对于食物、尼古丁、海洛因等其他成瘾物质来说，相关线索诱发的物质渴求不但有相同的神经基础，而且还有共同的神经机制。

镜像神经系统在相关线索诱发心理渴求过程中的作用机制是怎样的呢?药物依赖者见到成瘾药物、吸食工具，或者曾经一起用药的人，镜像神经和负责相应动作的运动脑区就会激活，它们共同完成动作的内隐模仿。这种模仿和复演是基于他们过去动作经验的，这些药物、工具，或者身体动作所代表的意义是可知的。这种理解可能进一步唤醒过去使用药物的奖赏记忆，促使他们的药物寻求行为。如果药物渴求是通过这种机制产生的，就需要感觉运动脑区和记忆脑区的参与。对于药物依赖者来说，镜像神经不可能储存了全部的药物相关信息。它很有可能是在接收到感觉器官传来的听觉、视觉、触觉和运动感觉信号后，把这些信号传送到储存药物相关信息的脑区，这些脑区的记忆信息被调动起来，唤起了药物依赖者的心理渴求感。

三、相关线索诱发心理渴求全脑机制

药物成瘾理论开始重视全脑的功能联系。物质依赖并不单单是由奖赏环路控制的，不同形式的药物相关线索会引发不同功能脑区的活动［23］。药物依赖逐渐被视为是一种行为选择，是奖赏动机和行为抑制相互作用的结果，这就会涉及到前额叶皮层部分脑区的功能。另外，药物依赖者戒断生理毒瘾后，药物记忆也不会消失，它会在相关线索诱发下重新激活，这一过程是在奖赏脑区完成的。相关线索的条件作用是通过联结学习获得的，而镜像神经系统在联结学习，特别是动作联结学习中的作用十分重要［24］。因此，从全脑系统层面认识药物成瘾的神经机制是有必要的，这可能会给药物成瘾的临床治疗提供新的思路。

对于相关线索诱发心理渴求这一心理过程来说，参与脑区之间的联系是怎样的呢?有研究者认为，相关线索诱发心理渴求是一种启动模式的神经活动，中脑边缘系统的活动是药物线索直接引发的［25］。相关线索被识别之后，伏隔核、背外侧纹状体、岛叶会表现出奖赏效应;同时，记忆脑区和执行控制脑区激活，经验记忆与动机加工信息由背侧纹状体负责协调，并最终传入运动皮层，把认知加工结果转化为动作。根据镜像神经的作用机制，相关线索识别之后，镜像神经系统首先被激活，它把感觉信息转换为动作图式，在运动脑区获得表征。这种基于自身经验的内部模拟唤醒了药物奖赏记忆，从而诱发心理渴求感。那么，奖赏记忆是由相关线索直接引发的，还是由动作表征引发的呢?运动脑区是在完成药物寻求行为的动作表征，还是在准备执行奖赏记忆与动机的加工结果?这些问题的解决也需要了解各个活动脑区之间的功能联系。

采用多通道的刺激线索有助于全面了解相关线索诱发的脑区及其功能。相关线索诱发心理渴求的激活脑区会受到线索通道属性的限制。相对于单通道线索来说，多通道(视觉、听觉、味觉、嗅觉、触觉)线索材料更接近现实情境，其研究结果也具有较高的可靠性和信效度。带有声音的视频材料能激活感觉运动脑区和情绪加工等脑区，并引发更加强烈的心理渴求感;采用触觉线索作为诱发刺激，也取得了很好的效果。采用多通道的药物线索作为诱发材料，全面了解药物成瘾的相关脑区及其功能联系可能是一种新的研究趋向。

四、总结

相关线索诱发心理渴求是导致复吸的主要原因。动物模型研究以经典条件反射原理为基础，采用位置偏爱范式，探明不同类型相关线索诱发作用下的药物寻求行为，及其相应的神经生理基础［26］。功能磁共振成像技术可以记录药物依赖者在相关线索诱发作用下的脑活动。相关线索的条件性作用会引发cue-drug联结，触发药物记忆，产生药物寻求行为;镜像神经系统在相关线索诱发心理渴求过程中也扮演了重要角色。心理渴求是多个脑区参与的复杂认知加工过程，这些脑区的各自作用及相互联系值得进一步研究。药物依赖的脑成像研究还未能提供相关线索诱发心理渴求的完整神经生理过程，如何将动物模型研究与脑成像研究结果有机结合起来，也是值得探讨的问题。

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