熊去氧胆酸对血液肿瘤患者化疗后肝损伤的保护作用观察

项静静沈建平陈均法*张 宇庄海峰康 曦周郁鸿

（1．浙江中医药大学，浙江杭州 310053；2．浙江省中医院，浙江杭州 310006）

·诊治分析·

熊去氧胆酸对血液肿瘤患者化疗后肝损伤的保护作用观察

项静静1沈建平2陈均法2*张 宇2庄海峰2康 曦1周郁鸿2

（1．浙江中医药大学，浙江杭州 310053；2．浙江省中医院，浙江杭州 310006）

目的观察熊去氧胆酸（UDCA）对血液肿瘤患者化疗后肝损伤的保护作用。方法将60例血液肿瘤患者前后2次化疗作自身前后对照研究，前次单纯化疗作为对照组，后次化疗加用UDCA作为治疗组，观察两组化疗前后肝损伤发生率及总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、总胆汁酸（TBA）、γ－谷氨酰转移酶（γ－GGT）、血清丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）指标的变化。结果治疗组化疗后肝损伤发生率显著低于对照组（P＜0.05）；治疗组和对照组化疗前TBIL、DBIL、TBA、γ－GGT、ALT、ALP水平差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后治疗组以上指标均显著低于对照组（均P＜0.05）。结论熊去氧胆酸可显著改善血液肿瘤化疗引起的肝脏相关酶学指标，对化疗引起的肝损伤具有保护作用。

肝损伤；熊去氧胆酸；血液肿瘤；化疗

白血病发病率为5.17／10万，死亡率为3.94／10万［1］，淋巴瘤发病率6.54／10万，死亡率3.70／10万［2］，多种药物联合化疗仍是血液肿瘤治疗的主要方法之一，但会导致肝肾功能受损并影响化疗按期进行。化疗药物引起肝损伤类型主要有肝细胞坏死、肝细胞脂肪变性、肝线粒体损伤、胆汁淤积、肝血管损害等［3］。熊去氧胆酸（UDCA）对改善患者胆汁淤积的主要症状及生化指标［4］，以及肝脏生化指标的综合疗效也较好，但目前关于UDCA改善血液肿瘤化疗引起肝损伤的报道少见，本文选择2012年6月～2013年10月60例血液肿瘤化疗患者预防性使用UDCA对化疗引起肝损伤的保护作用，并作临床自身对照研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 60例均为浙江省中医院住院患者，按照张之南《血液病诊断及疗效标准》［5］诊断，其中男33例，女27例；年龄16～65岁，中位年龄41.5岁；血液病类型：急性淋巴细胞白血病18例，急性髓细胞白血病18例，恶性淋巴瘤24例，60例既往均无肝炎及肝胆疾病史。

1.2 治疗方案

1.2.1 分组 60例均接受前后2次化疗，前次化疗未加用UDCA（对照组），后次化疗加用UDCA（治疗组），除此之外，其他方案均相同。作自身前后对照研究。

1.2.2 化疗方案 对照组：急性淋巴细胞白血病行VDCP方案（长春瑞滨、吡喃阿霉素、环磷酰胺、地塞米松）；急性髓细胞白血病行HA／DA方案（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷／表柔比星、阿糖胞苷）；恶性淋巴瘤行CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松），对照组与治疗组化疗前肝功能差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组：同一患者前后化疗方案、剂量及用法不变，治疗组化疗当日起加用熊去氧胆酸（商品名：优思弗，德国霍克药厂Dr.FalkPharma GmbH），l3～l5 mg／（kg·d），餐后口服，3次／d）至化疗结束后2周。

1.3 观察指标 每次化疗前及化疗后2周均监测总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、总胆汁酸（TBA）、γ－谷氨酰转移酶（γ－GGT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）的变化，期间肝功能检验使用的试剂盒完全相同，各项指标的参考范围：TBIL：3.4～20.5μmol／L（重氮盐法），DBIL：0～8.6μmol／L（钒酸盐氧化法），TBA：0～15μmol／L（循环酶法），ALT：5～35U／L（IFCC速率法），ALP：40～150U／L（磷酸对硝基苯法），γ－GGT：7～32U／L（GCANA底物法）。前次化疗后肝功能恢复正常后方可行下次化疗。根据中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组专家共识［6］：根据用药后发生血清生化检测异常情况，将肝损伤定义为ALT或DBIL（升高至正常值上限2倍以上）或AST、ALP和TBIL同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。对化疗后肝损例数进行统计。

1.4 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件对两组数据进行分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1 肝功能改变 肝功能损伤对照组28例（46.67%），治疗组8例（13.33%），肝功能损伤率对照组高于治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组和对照组化疗前TBIL、DBIL、TBA、γ－GGT、ALT、ALP水平差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后治疗组TBIL、DBIL、TBA、γ－GGT、ALT和ALP水平明显低于对照组（P＜0.05），详见表1。

表1 化疗前后肝功能各指标比较（±s）

表1 化疗前后肝功能各指标比较（±s）

与对照组比较*P＜0.05

治疗组（n＝60）指标对照组（n＝60）化疗前化疗后化疗前 化疗后.92 TBIL（μmol／L）16.28±2.9320.01±5.18*16.17±3.1122.77±12.6 DBIL（μmol／L） 5.38±1.198.40±3.13*5.36±1.1911.12±7.80 TBA（μmol／L） 9.34±3.4015.28±6.56*9.22±3.3221.41±10.81 γ－GGT（U／L）33.47±84.4247.38±38.76*22.47±10.3098.03±213.32 ALT（U／L）23.28±7.5436.83±9.83*23.15±9.1653.38±30.70 ALP（U／L）100.28±78.52149.4±43.64*91.62±43.98207.75±106

2.2 不良反应 治疗过程中除了极少病例出现轻微恶心呕吐等不良反应外，其他未见明显不良反应。

3 讨 论

肝脏是人体新陈代谢最活跃的器官，也是转化、解毒的重要场所，多数抗癌药物在肝脏内代谢，药物原形或其代谢产物能够直接引起急性肝细胞损伤。ALT是由肝脏细胞浆分泌，急性肝损伤后升高最显著［5］。AST来源于肝脏细胞的线粒体，其对肝脏的变化反映与ALT相同。γ－GGT跟肝脏的肿瘤的大小、黄疸的严重程度有很大关系［7］，ALP在胆汁淤积、肝硬化、肝癌的患者中会明显升高，通过ALP可评价肝细胞能力，判断患者预后［8］。当肝细胞发生损伤或肝内外阻塞时，血清中TBA、TBIL、DBIL升高。

联合化疗是目前治疗血液肿瘤的主要手段，可提高疾病治愈率，但在降低化疗药物耐药率产生的同时，也因加大了化疗剂量及延长了化疗时间，增加了药物性肝损伤的发生率。抗肿瘤药及其代谢产物均可引起急性肝损伤，约占药物性肝损伤的1／5～1／4，成为药物性肝损伤的第二大病因［9］。化疗药物引起的肝损伤主要表现为：淤胆型及混合型肝功能异常，比如左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷、长春新碱、依托泊苷；阿霉素和柔红霉素单独用药鲜有肝损伤的发生，但与依托泊苷、环磷酰胺等联合用药时则可引发胆汁淤积和肝静脉闭塞性疾病；大剂量应用甲氨蝶呤可致肝组织脂肪变性，进而发生转氨酶一过性升高，小剂量长期使用可引发肝纤维化乃至肝硬化；烷化剂中环磷酰胺常规剂量偶可致ALT、AST轻度升高，大剂量可引发肝坏死或肝静脉闭塞性疾病［10］。抗肿瘤药和放疗因对窦状隙内皮细胞的损害作用可引起慢性肝损伤［11－12］。肝损害程度与药物剂量呈正相关、潜伏期短等特点，若能及时给予护肝治疗，则不会影响抗癌治疗［13－14］。

UDCA是亲水性、目前毒性最小的胆汁酸，是中国黑熊胆汁中主要的胆酸，作为我国传统中药较早用于治疗淤胆型及混合型肝病［15］。其药理作用主要是防止胆汁成分对肝胆细胞进一步损伤，并有解毒和促进胆汁排泄的作用，促进防御性运转体蛋白表达的功能［16－17］。其作用机制为［18］：拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护细胞及细胞膜；抑制胆管其它胆酸和致痒物质的吸收，纠正内源性胆盐的肠肝循环紊乱，降低胆酸水平；利胆作用，防止胆汁淤积，降低血清胆红素；直接保护肝细胞；免疫调节作用。本文通过对60例血液肿瘤患者化疗前后肝功能指标的分析得知，UDCA可显著改善化疗引起的淤胆性指标及相关酶学指标，观察结果显示，治疗组化疗后肝损伤患者及相关肝损伤指标明显低于对照组，说明UDCA对血液肿瘤化疗引起的肝损伤具有利胆和保护肝细胞的作用，减轻肝内胆汁淤积，改善肝功能水平，促使化疗顺利完成，只有极少数出现轻微不良反应，因此，熊去氧胆酸可以作为血液科化疗的常规预防性护肝药物。

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*为通讯作者，E－mail：jfch＠163.com