氢氧化铝佐剂研究进展

耿风廷 张彩乔

（华北制药金坦生物技术股份有限公司，河北 石家庄 050000）

0 概述

“Adjuvant”，即佐剂，最早来源于希腊语“adjuvare”，也就是帮助的意思[1]。免疫佐剂是指与抗原同时或预先应用，能增强机体针对抗原的免疫应答能力，或改变免疫反应类型的物质，其中铝佐剂是目前应用最广的种类。

铝佐剂作为疫苗佐剂已使用80 余年，它能从溶液中强烈吸附蛋白质抗原，形成沉淀。当其接种到机体内后可形成一个“抗原库”，缓慢释放出抗原，充分延长了抗原的作用时间。同时还能促进局部（注射部位）巨噬细胞的应答。

铝佐剂（aluminum-containing adjuvants）包括：氢氧化铝佐剂（aluminium hydroxide adjuvant）和磷酸铝佐剂(aluminium phosphate)两种。在使用过程中氢氧化铝以其本身的特点而使用更加广泛。氢氧化铝佐剂是纤维状粒子，等电点(ipe)l1.4 。这种粒子聚集后以松散的形式存在。在化学上，氢氧化铝佐剂是以铝羟基形式存在的，其羟基可以提供或接受质子，从而表现为两性化合物。在pH 7.4 的溶液中呈阳离子形式存在，是阴离子抗原的良好吸附剂。

1 氢氧化铝佐剂的作用机理

氢氧化铝佐剂的抗原吸附率很重要，氢氧化铝佐剂吸附抗原主要依靠疏水作用力、静电引力、配体交换。氢氧化铝佐剂表面的羟基可以提供抗原吸附的基础，在抗原和佐剂存在相反电荷的情况下，静电引力为主要作用力，且静电吸附是三种作用力中最普遍的，而配体交换作用是最强的一种[2-3]。

2 氢氧化铝佐剂的生物作用

（1）抗原物质混合佐剂注入机体后，改变了抗原的物理性状，可使抗原物质缓慢地释放，延长了抗原的作用时间；

（2）佐剂吸附了抗原后，增加了抗原的表面积，使抗原易于被巨噬细胞吞噬；

（3）佐剂能刺激吞噬细胞对抗原的处理；

（4）佐剂可促进淋巴细胞之间的接触，增强辅助T 细胞的作用；

（5）可刺激致敏淋巴细胞的分裂和浆细胞产生抗体。故免疫佐剂的作用可使无免疫原性物质变成有效的免疫原；

（6）可提高机体初次和再次免疫应答的抗体滴变；

（7）改变抗体的产生类型以及产生迟发型变态反应，并使其增强。

3 氢氧化铝佐剂导致的不良反应

任何佐剂对机体都有副作用，氢氧化铝佐剂与抗原结合后有一定几率人体注射会出现注射位点反应：肿胀、红斑、疼痛、硬结和瘀斑；此外，还有极小几率出现全身反应，包括发热、疲劳、肌痛、腹泻、头晕、呕吐等，但以上均是轻度和暂时的局部和全身反应，所有症状在注射72小时内均可以恢复，在加强免疫（28 天）后反应更加轻微。有实验证明，氢氧化铝佐剂在0.5，0.6mg/ml 用量下不仅有效，而且对人体也是安全的，虽有个别病例会出现局部副反应，但短期内会迅速消失[4-5]。

4 纳米佐剂

从免疫学观点来看，纳米佐剂均匀性好，包裹或吸附的抗原颗粒正是巨噬细胞和树突状细胞的首选吞噬目标，为实现机体有效的免疫反应完成了重要的一步，而且纳米佐剂与多肽抗原或DNA 疫苗连接后，可以避免常规佐剂的载体效应发生，保护抗原。

纳米级物质介于宏观和微观状态，在该过渡状态的物质具有神奇而诱人的现象，仅在生物医学领域就获得广泛应用：粒径介于20～100nm 之间、呈均匀分散性的纳米粒子具备杀死癌细胞、不破坏正常细胞的奇特功效，例如具有这种“钟馗”秉性的经基磷灰石纳米材料；纳米微粒载体可携带抗体、受体和核酸等，通过抗原-抗体和受体-配体的特异性结合，在体内起着“生物导弹”的作用。将纳米技术应用于佐剂方面，主要是利用其表面效应：即纳米粒子表面原子与总原子数之比随粒径的变小而急剧增大后引起的性质上的变化。

总之，纳米铝佐剂优于目前的常规铝佐剂。如何将其更好地应用于更多的疫苗，使其诱导出强大的细胞免疫，这是未来研究的关键问题，相信通过更深入的研究。特别是纳米生物学行为研究，纳米铝佐剂将呈现可喜的前景。

［1］Robert L Hunter1Overview of vaccine adjuvants ：present and future[J].1Vaccine，2002，20：S7-S121.

［2］Vogel FR，Hem SL.In：Plokin SA，Orenstein WA，editors.Vaccines[M].4th ed.New Yoke：Elsevier，2003(Chapter6).

［3］Yi Shi，Ham HogenEsch，Stanley L Hem，et al.Change in the degree of adsorption of proteins by aluminum-containing adjuvants foolowing exposure to interstitial fluid：freshly prepared and aged model vaccines[J].Vaccine，2002，20：80-85.

［4］Treanor JJ，Campbell JD，Zangwill KM，Rowe T，Wolff M.Safety and immunogenicity of an inactivated subvirion infl uenza A(H5N1)[J].vaccine.N Engl J MED，2006，354：1343-1351.

［5］Bresson JL，Perronne C，Launay O，et al.Safety and immunogenicity of an inactivated split-virion infl uenza A/Vietnam/1194/2004(H5N1)[J].vaccine：phase I randomized trial.Lancet，2006，367：1657-1664.