糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症的研究进展＊

高 娟 综述，苏 恒审校（云南省第一人民医院内分泌代谢病科，云南昆明 650032）

糖尿病及甲状腺疾病均是常见的内分泌代谢性疾病，糖尿病患者合并甲状腺疾病的发病率较健康人群高4．8%～31．4%［1］。1型糖尿病（T1DM）患者易合并自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的机制与二者享有共同的遗传易感基因HLADR3、CTLA4、PTPN22有关［2］。2型糖尿病（T2DM）患者甲状腺疾病发病风险增高的机制尚不清楚，可能与T2DM患者存在一定程度的免疫系统异常有关。亚临床甲状腺功能减退症（以下简称亚临床甲减）是最常见的甲状腺疾病，发病率为4．3%左右。多项研究显示，T2DM患者合并亚临床甲减的发病率可高达10．7%～22．4%，且女性患者发病率高于男性［3－4］。亚临床甲减可影响糖尿病患者体内糖、脂代谢，胰岛素抵抗程度及心血管疾病发病风险，并可能与糖尿病微血管并发症的发生有关。本文就糖尿病合并亚临床甲减的研究进展进行综述。

1 亚临床甲减对糖尿病患者糖代谢的影响

甲状腺激素是一种重要的胰岛素拮抗激素，对胰岛素的作用具有双重影响，既可以加快胰岛素降解，同时又可以改变机体对胰岛素的敏感性。此外，游离三碘甲状腺原氨酸可刺激小肠黏膜细胞刷状缘的低亲和力转换系统，促进葡萄糖进入小肠上皮，游离甲状腺素则可加速肠道中葡萄糖磷酸化反应，游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素的联合作用使肠道对葡萄糖的吸收进一步加快。外周血中甲状腺激素的增多或减少均会影响机体的葡萄糖代谢。发生甲状腺功能减退症（以下简称甲减）时，由于甲状腺激素水平降低，机体肠道对葡萄糖的吸收减慢，同时体内胰岛素降解减慢、肾脏清除率降低，可引起血糖及糖耐量水平降低［2］。关于甲减患者体内胰岛素敏感性的变化目前尚存在争议。Maratou等［5］研究了甲减及亚临床甲减患者体内胰岛素抵抗水平，发现甲减及亚临床甲减患者体内均存在不同程度的胰岛素抵抗。Ambrosi等［6］的研究发现，促甲状腺激素（TSH）水平与空腹胰岛素、胰岛素抵抗水平呈正相关。其机制可能为脂肪组织中存在甲状腺激素受体，TSH水平增高可能引起前炎性反应性细胞因子释放增多，进而引起C反应蛋白水平升高，由此介导炎性反应的发生，从而引起高胰岛素血症和胰岛素抵抗。国内学者进行的一项横断面调查显示，代谢综合征患者外周血TSH水平明显高于健康者，认为TSH水平增高可能是代谢综合征的危险因素之一；校正性别、年龄、体质量指数后，血清TSH水平与稳态模型胰岛素抵抗指数或血糖水平无相关性［7］。Erdogan等［8］的研究显示，与健康者相比，甲减患者和亚临床甲减患者合并代谢综合征的发病率增高，但患者组稳态模型胰岛素抵抗指数及血糖水平与健康对照组相近。TSH对影响糖代谢的确切机制尚待研究证实。由于亚临床甲减对糖尿病患者血糖、胰岛素及胰岛素抵抗的影响尚不明确，因此，合并亚临床甲减的糖尿病患者是否需要接受左旋甲状腺素片（LT4）替代治疗也无定论。国内有研究显示，T2DM合并亚临床甲减患者空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白水平明显低于甲状腺功能正常的T2DM患者，且上述指标与TSH水平呈显著负相关，提示亚临床甲减可能有益于T2DM患者体内糖代谢的控制［9］。给予合并亚临床甲减的DM患者LT4治疗6月后，其空腹胰岛素、糖化血红蛋白、C反应蛋白及空腹、餐后血糖水平明显下降，提示针对亚临床甲减的治疗可能有利于DM患者胰岛素敏感性的改善及血糖代谢的控制。

2 亚临床甲减对糖尿病患者脂代谢的影响

甲状腺激素可以通过多种途径影响血脂的合成及代谢。甲减患者总胆固醇（TC）水平显著升高，是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素之一。目前关于亚临床甲减患者血脂谱的研究结论不一，一般认为亚临床甲减常伴有TC、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）增高及高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）降低。有研究证实，与甲状腺功能正常的T2DM患者相比，合并亚临床甲减的T2DM患者，LDL－C、三酰甘油（TG）水平显著增高，HDL－C水平显著降低，颈动脉内膜中层厚度明显增加，并因此增加了T2DM患者继发动脉粥样硬化及血栓性疾病的风险［10］。也有研究显示，亚临床甲减患者与甲状腺功能正常者相比，TC、TG、HDL－C水平差异并无统计学意义［11］。国内王蓓蓓等［12］发现亚临床甲减患者HDL－C水平明显低于甲状腺功能正常者（P＜0．05），校正年龄、性别、体质量指数后，该差异仍存在，但没有发现其他血脂成分之间存在差异（P＞0．05）。亚临床甲减患者血清TSH水平与TC之间具有线性相关性，TC水平随TSH增高而增高，血清TSH水平每增加1．0mU／L，女性患者血清TC水平上升0．09mmol／L，男性患者则上升0．16mmol／L，且LDL－C水平与TSH之间亦有类似关系。关于LT4替代治疗对亚临床甲减患者血脂影响的研究显示，LT4替代治疗可以轻度降低TC和LDL－C水平，但HDL和TG水平的变化差异无统计学意义（P＞0．05），且TC的基线水平越高，LT4替代治疗后其下降程度越显著［13］。

3 亚临床甲减对糖尿病患者血管并发症的影响

3．1 大血管并发症 多项研究表明，亚临床甲减是动脉粥样硬化和心肌梗死的独立危险因素。吴景程等［3］对382例T2DM患者的临床资料进行回顾性分析，结果发现，合并亚临床甲减的T2DM患者心血管疾病发病率高于未合并亚临床甲减的T2DM患者。Chen等［14］对T2DM患者进行的前瞻性研究也表明，与甲状腺功能正常的T2DM患者相比，合并亚临床甲减的T2DM患者发生心血管事件的风险增大。Ochs等［15］关于亚临床甲减对心血管事件影响的Meta分析证实，亚临床甲减是心血管疾病的独立危险因素；进一步分析发现，亚临床甲减与心血管疾病发病风险的关系和甲状腺功能异常程度有关，TSH＞10mU／L的患者心血管疾病发病风险增高，但TSH为5～10mU／L的患者，其心血管疾病发病风险并未明显增加。亚临床甲减可通过多种机制增加T2DM患者继发心血管疾病的风险。一方面，亚临床甲减可能通过诱导脂质代谢异常、增加超敏C反应蛋白和同型半胱氨酸水平、加重凝血纤溶系统紊乱、损伤内皮细胞等机制促进动脉粥样硬化的形成，增加心血管疾病发病风险。另一方面，亚临床甲减患者体内存在轻微但持久的甲状腺激素不足，可能影响心脏的收缩和舒张功能。亚临床甲减患者运动状态下的心肌收缩功能减退，安静状态下的心脏等容舒张时间延长，A峰增高，舒张早期与晚期二尖瓣血流速度比下降，心肌舒张功能受损。此外，亚临床甲减还可以通过抑制心肌细胞肌浆网的钙泵活性，直接损伤左心室舒张功能及收缩功能。

糖尿病足是T2DM主要的大血管并发症之一，其病理生理机制与下肢血管病变、神经病变和感染密切相关。亚临床甲减是糖尿病足的重要危险因素，且独立于性别、年龄、糖尿病病程、体质量指数、血压、血糖和血脂水平等因素［16］。亚临床甲减增加T2DM患者糖尿病足发病风险的可能机制包括：（1）亚临床甲减可导致血脂紊乱、高血凝状态、血流动力学及内皮功能异常和下肢血管动脉粥样硬化形成；（2）甲减患者周围神经病变的发病率为10%～70%，且病变累及下肢神经时，可增加糖尿病足的发病风险。此外，有研究表明，亚临床甲减患者存在一定程度的认知功能障碍，也可能增加了糖尿病足的发病风险［17］。

甲减导致高血压的机制与全身血管阻力增加有关，近年来有研究发现，亚临床甲减也可能导致血压水平的升高。中国医科大学内分泌研究所进行的一项大规模流行病学调查结果显示，亚临床甲减可以增加高血压的发病风险［18］。亚临床甲减影响血压的确切机制尚不十分清楚，可能的机制包括：（1）亚临床甲减通过影响心输出量、外周血管阻力、肾脏血流动力学、钠的内稳态、血管内皮功能、肾素－血管紧张素－醛固酮系统等，导致高血压的发生；（2）亚临床甲减患者体内存在的血液高凝状态、血黏度增加、血脂异常等因素与高血压的发病风险增加有关；（3）血压盐敏感性也被认为是诱发高血压的关键因素，亚临床甲减诱发高血压与其可导致血压盐敏感性增加有关。一项纳入15篇有关亚临床甲减与收缩压水平关系研究文献的Meta分析显示，亚临床甲减和收缩压水平升高具有显著相关性［19］。LT4替代治疗以预防和治疗亚临床甲减患者继发高血压的作用机制还有待进一步的研究。

3．2 微血管并发症 糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病是糖尿病主要的微血管并发症，其发生、发展与遗传、糖尿病病程、血糖及血压控制水平等因素有关。近年来的研究显示，亚临床甲减可能与糖尿病肾病及视网膜病变有关。Chen等［14］的研究显示，T2DM合并亚临床甲减的患者较甲状腺功能正常的T2DM患者具有更高的糖尿病肾病发病风险（70．7%vs 46．7%），视网膜病变发病风险的比较差异则没有统计学意义（P＞0．05）。吴景程等［3］的研究也显示，亚临床甲减是糖尿病肾病的重要危险因素，且独立于性别、年龄、糖尿病病程、原发性高血压、体质量指数和血脂等其他危险因素。与Chen等［14］的研究相似，吴景程等［3］也未发现亚临床甲减可增加糖尿病视网膜病变发病风险。但也有研究发现，合并亚临床甲减的糖尿病患者发生严重视网膜病变的风险高于甲状腺功能正常的糖尿病患者（P＜0．05），在校正年龄、性别、糖尿病病程、糖化血红蛋白、体质量指数、血压和LDL－C后，亚临床甲减仍与糖尿病视网膜病变发病风险具有相关性［20］。正常的甲状腺激素水平对维持肾脏的生理功能具有重要作用，甲状腺激素不足可引起心输出量减少、外周血管阻力增加和肾内血管收缩，使肾脏有效血流量降低，导致肾小球滤过率及肌酐清除率下降。与甲状腺功能正常者相比，甲减患者的肌酐清除率降低约1／3。合并亚临床甲减的糖尿病患者尿清蛋白及尿清蛋白排泄率高于甲状腺功能正常的糖尿病患者（P＜0．05），且升高程度与TSH水平呈正相关［14］。甲减患者LT4替代治疗3个月即可使其肾功能得以明显改善。然而，Chen等［14］的研究结果显示，T2DM合并亚临床甲减患者经激素替代治疗后，其肾病发病风险并无明显改善。因此，甲状腺素治疗是否对亚临床甲减合并糖尿病肾病的患者有益，还需要大规模的前瞻性研究证实。

4 小 结

越来越多的证据显示，糖尿病患者的亚临床甲减发病率高于健康人群，亚临床甲减可能影响糖尿病患者血糖、血脂代谢和胰岛素敏感性，诱发大血管及微血管并发症。美国糖尿病学会指出，T1DM初诊患者应常规筛查甲状腺功能及甲状腺相关抗体，且甲状腺功能正常者也应定期（1～2年）复查TSH［21］。T2DM患者是否也应进行亚临床甲减筛查尚未达成共识，是否需要常规接受LT4替代治疗亦无定论。英国甲状腺学会则建议仅对疑似存在自身免疫性疾病的T2DM患者进行甲状腺功能测定［22］。也有学者认为，对于50～55岁的高危人群，尤其是伴有提示性症状、自身抗体滴度增高或血脂水平异常者，应进行甲状腺功能筛查［2］。总之，进一步开展糖尿病合并亚临床甲减的临床和流行病学研究，提出符合中国人群特点的筛查和治疗策略，对于提高糖尿病患者的代谢控制率，延缓糖尿病血管并发症的发生、发展具有重要意义。

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