晚期非小细胞肺癌的药物治疗策略

(山东省菏泽市单县中心医院，山东 菏泽 274300)

肺癌是全球发病率和病死率均居首位的恶性肿瘤，目前我国每年新发肺癌病人约50万，预计到2025年，每年将新发肺癌病人100万。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病人的75%～80%，大部分病人确诊时已处于不能手术切除的ⅢB期或Ⅳ期，失去手术机会，只能行以内科治疗为基础的综合治疗，5年生存率仅为12%[1]。以靶向治疗为代表的新的治疗方法，极大地丰富了晚期肺癌的内科治疗手段。靶向药物的选择、多靶点联合治疗方法、靶向与化疗联合治疗方法等是近年来的研究热点。本文就有关晚期NSCLC的药物治疗策略进行综述。

1 靶向治疗

1.1 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)

EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC治疗中所取得的优异成绩使它成为NSCLC靶向治疗的明星。包括First-SIGNAL、WJTOG3405、OPTIMAL等在内的多项研究结果已经证实，与化疗相比，EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC病人，其无进展生存期(PFS)明显延长，并可以提高病人生活质量。EGFR基因高拷贝者更能从厄洛替尼的治疗中获益[2]。因此，美国国立综合癌症网络(NCCN)肺癌治疗指南及欧盟和中国均推荐将厄洛替尼作为EGFR敏感突变的晚期NSCLC病人一线治疗药物。中国肺腺癌病人EGFR突变率高达44.2%[3]，将在EGFR-TKI治疗中明显获益。

1.2 抗肿瘤血管新生药物

抗肿瘤血管新生药物主要作用点是血管内皮生长因子(VEGF)通路。贝伐单抗是抗VEGF的单克隆抗体，与VEGF受体特异性结合，阻断VEGF的生物学效应，抑制新血管生成。2006年10月FDA批准将贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇用于晚期非鳞癌NSCLC的一线治疗，主要是基于ECOG 4599研究的结果[4]。研究显示,加入贝伐单抗的试验组较化疗组总生存期(OS)和PFS明显改善[5]。鳞癌病人应用贝伐单抗后更易出现咯血,故不推荐鳞癌病人使用贝伐单抗。因此，贝伐单抗有一定的治疗作用,但须进行个体化筛选。

1.3棘皮动物微管相关蛋白4-间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因抑制剂

EML4-ALK融合基因是肺癌靶向治疗研究的又一重大进展。Crizotinib是小分子ALK/c-MET抑制剂，KWAK等[6]采用该药物治疗82例ALK融合阳性的晚期NSCLC病人，在平均6.4个月的治疗期内，ORR为57%，疾病控制率(DCR)达90%，药物耐受性良好。基于此项研究结果，FDA于2011年批准Crizotinib用于ALK融合基因阳性的晚期NSCLC的治疗。因EML4-AKT融合基因的表达不受地域影响,故EML4-AKT融合基因可能是又一个可以指导临床用药的分子标志物。

1.4 其他新型靶向药物

有促进肿瘤细胞凋亡的药物如Src和SFKs抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂。胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体介导的信号通路也被认为与肿瘤发生有关[7]，IGF-1R已成为靶向治疗研究的一个靶点。还有干扰细胞信号传导通路的丝氨酸-苏氨酸激酶m-TOR抑制剂，已经有相应的临床研究。

2 化疗

晚期NSCLC的传统治疗以化疗为主，化疗药物有50余种。临床常用的有铂类药物、培美曲塞、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨等。近年来的研究显示，对于肺腺癌培美曲塞是重要的化疗药物，对于肺鳞癌吉西他滨是重要的化疗药物。已经有国际多中心随机研究结果显示，以铂类药物为基础的联合化疗优于单药。联合化疗中两药联合优于三药联合，多药联合虽可提高RR，却没有延长OS，且毒性反应明显增加。2008年JMDB研究及其后续研究结果显示了组织类型对化疗方案疗效的影响[8-10]。有研究比较了培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期NSCLC的效果。结果显示，两组的ORR、PFS和OS差异无统计学意义。但病理亚组分析结果显示，在腺癌及大细胞癌病人中，培美曲塞组OS明显长于吉西他滨组。鳞癌病人的情况却恰恰相反。因此，欧盟提出肺癌的组织学分型可作为选择不同化疗方案的标准。

3 靶向治疗联合化疗

在TRIBUTE试验亚组分析中，不吸烟者应用厄洛替尼联合化疗较单纯化疗组显著延长了中位生存期(MST)。研究显示，西妥昔单抗联合长春瑞滨、顺铂方案组的ORR较单纯NP方案组明显提高[11]；ECOG4599研究中,加入贝伐单抗的试验组较单纯化疗组OS和PFS均明显延长[12]。新型靶向药物NGR-hTNF是通过将NGR多肽与肿瘤坏死因子(hTNF)融合在一起形成的血管靶向药物。一项Ⅱ期研究评价了NGR-hTNF联合化疗对比单纯化疗治疗Ⅲb～Ⅳ期NSCLC的效果。结果显示，无论是鳞癌还是非鳞癌病人，NGR-hTNF联合化疗组8个月的PFS率均优于单纯化疗组，并且安全性较好。

4 多靶点联合靶向治疗

多靶点联合靶向治疗可作用于肿瘤细胞生长的不同靶点，不同靶向药物的联合可能有互补作用，从而达到相加或协同作用。SANDLER等[13]的研究结果显示，贝伐单抗联合厄洛替尼治疗Ⅲb～Ⅳ期经治的NSCLC取得了较好的疗效，证实了不同的靶向药物也能像化疗药物一样联合使用。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂(M-TKIs)有索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等。SCAGLIOTTI等[14]评价了舒尼替尼+厄洛替尼对比单纯厄洛替尼治疗经治晚期NSCLC的疗效。结果显示，联合组较厄洛替尼单药组的PFS及ORR均明显延长。对于晚期NSCLC病人，多靶点联合靶向治疗或应用多靶点药物可以延长PFS，但未取得OS的获益。故在多靶点治疗中，须进一步寻找优势人群，寻找能够预测疗效的标记分子。

5 维持治疗

维持治疗是近年NSCLC治疗的热点。有学者对近年维持治疗的相关研究进行了荟萃分析[15]。有5项研究显示TKI维持治疗可显著改善PFS，但OS无获益。仅分析厄洛替尼的3项研究显示，PFS和OS均可获益。换药维持治疗可延长PFS和OS，但应用原化疗药物维持治疗未显示可延长OS。故该荟萃分析结果支持TKI维持治疗，或换药(化疗)维持治疗。

综上所述，肺癌的治疗正经历一场新的变革，核心是分子靶向药物引领的治疗策略的变革。分子靶向药物及其临床疗效越来越受到关注，单纯的化疗已不再是一线治疗的惟一选择，化疗联合靶向治疗、多靶点联合治疗等已经成为可选方案之一。近年来，随着化疗和分子靶向药物的开发应用以及多学科治疗模式的发展，肺癌的疗效有了提高，也使我们在治疗肺癌的斗争中看到了新的曙光。

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