非小细胞肺癌疫苗治疗的现状

孙 琼，焦顺昌

解放军总医院 肿瘤内科，北京 100853

非小细胞肺癌疫苗治疗的现状

孙 琼，焦顺昌

解放军总医院 肿瘤内科，北京 100853

肺癌是目前全球肿瘤相关性死亡的首要原因，严重威胁人们的健康与生活。以酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)类为代表的靶向治疗在部分患者中显示了一定程度的优越性，但仍没能改变肺癌5年生存率过低的现状。肿瘤的免疫治疗近几年发展迅速，几种癌症疫苗的临床疗效已得到证实，但总体来说这种主动特异性免疫治疗尚处于起步阶段。本文对已进入Ⅲ期临床研究的非小细胞肺癌疫苗进行了总结。

非小细胞肺癌；疫苗；免疫治疗

2011年12月，美国肿瘤协会发布了2011年度肿瘤临床研究进展报告，其中一项关于肺癌高危人群低剂量CT筛查使肺癌死亡率降低20%的研究结果高居专家评审的第二位，一方面说明了肿瘤筛查与预防得到了更多的关注，另一方面也不难看出肺癌作为肿瘤相关疾病死亡的首要原因，已经严重威胁到人们的健康与生活。我国每年新增约100万肺癌患者，非小细胞病理类型占80%，其中腺癌的发病率上升最为明显。尽管手术、化疗、放疗的常规治疗方法已取得了巨大的改进，以酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)类为代表的靶向治疗也在部分患者中显示了一定程度的优越性，但这些多模式的治疗方法仍没能改变肺癌5年生存率过低的现状[1-2]。肿瘤的免疫治疗近几年发展迅速。纵观这几年肿瘤免疫治疗的发展，大有变被动为主动之势，除了抗体疗法和过继性细胞疗法外，肿瘤疫苗这一新星已经登上了历史舞台。肺癌疫苗更是种类众多，但目前大多处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段[3]。本文就治疗性非小细胞肺癌疫苗研究进展进行综述，以了解这一领域的最新进展。

1 肿瘤相关黏蛋白(Mucin-1，MUC-1)疫苗

MUC-1是一类促肿瘤转移的分子，在多数腺癌中高表达并发生异常糖基化，它可以通过非主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)限制性和MHC限制性两种方式诱导活化细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)，进而达到杀伤表达MHC1的肿瘤细胞的目的，是一个理想的肿瘤特异性免疫原[4-5]。目前针对MUC-1位点有多种形式的免疫治疗疫苗，已进入Ⅲ期临床的有L-BLP25脂质体疫苗和TG4010疫苗。

1.1 BLP25脂质体(L-BLP25，Stimuvax)疫苗 L-BLP25是由默克公司研制的一种针对肿瘤相关黏蛋白的疫苗。它是将唾液酸化的MUC1肽段和免疫佐剂单磷脂A结合，最后由脂质体包裹而成[6]。其ⅡB期临床试验表明，对于标准一线化疗后处于稳定或缓解的ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)患者，L-BLP25联合最佳支持治疗组较单纯最佳支持治疗组可获得更长的中位生存时间(17.2个月 vs 13.0个月)，且3年生存率也明显高于单纯最佳支持治疗组(31% vs 17%)，差异具统计学意义(P=0.035)[7]。进一步的亚组分层分析显示ⅢB期局灶型患者似乎生存受益更大，中位生存时间在L-BLP25联合最佳支持治疗组可达30.6个月，较单纯最佳支持治疗组(13.3个月)延长了1倍。基于上述研究结果，两项大型、多中心、随机双盲的Ⅲ期临床研究START和INSPIRE正在进行中，旨在继续验证L-BLP25在不可手术切除的局灶型Ⅲ期NSCLC维持治疗中的疗效，特别是针对本身就是生存获益优势种族的东亚人群的INSPIRE研究，结果更加令人期待[8]。

1.2 TG4010疫苗 TG4010是一种以痘苗病毒为载体的同时表达MUC-1和IL-2两个抗原表位的cDNA疫苗[9]。一项ⅡB期临床试验共纳入了148例MUC-1阳性、PS评分良好的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，随机分配到疫苗+化疗组和单纯化疗组，疫苗+化疗组接受TG4010注射(每周1次，共6次)，之后维持每3周接种1次直至疾病进展。试验结果表明： TG4010+化疗组6个月无进展生存率要高于单纯化疗组(43.2% vs 35.1%)；TG4010+化疗组和单纯化疗组3 ～ 4级不良反应差异主要表现在厌食(13.9% vs 4.1%)和胸腔积液(5.6% vs 0)； 52.1% TG4010+化疗组患者和47.2%的单纯化疗组患者至少出现了一种严重的不良反应[10]。目前针对该疫苗的ⅡB-Ⅲ期临床试验正在进行当中。

2 表皮生长因子治疗性疫苗

CIMAvax EGF是由古巴自主研发的治疗性疫苗，主要针对成人ⅢB /Ⅳ期NSCLC。它通过使机体产生体液免疫而不是细胞免疫来达到中和内源性EGF的作用，致EGFR磷酸化被阻断，间接抑制肿瘤生长[11-13]。到目前为止已经完成了5项Ⅰ/Ⅱ期和1项Ⅱ期临床试验，还有1项较大样本的Ⅲ期临床试验正在进行当中[14]。前期的研究确定了疫苗的最佳载体蛋白P64K和有效佐剂ISA51。然而这些试验的样本量都过少，只有2008年发表的1个Ⅱ期临床试验纳入了80例完成标准一线化疗后28 d ～ 2个月内的ⅢB /Ⅳ期NSCLC患者，试验结果表明51.3%的疫苗治疗组患者产生了良好的抗EGF免疫应答，64.3%的治疗组患者血清EGF含量下降至168 pg/ml以下；疫苗治疗组中产生良好免疫应答患者的中位存时间显著长于弱免疫应答患者(11.7个月 vs 3.6个月)； 治疗组的整体中位生存期也要长于对照组(6.47个月 vs 5.33个月)，但差异目前没有统计学意义。然而这种趋势在年龄分层分析中表现明显，在＜60岁的患者中治疗组中位生存期(11.57个月)要明显长于对照组的(5.33个月)，但在＞60岁的患者中却难以重复这一优势结果[15]。目前正在进行的Ⅲ期临床试验着重对比疫苗治疗组与最佳支持治疗组在生存终点上的效力，同时对于其中40例患者的初期评估证实了在4个不同部位注射疫苗较Ⅱ期试验的单个部位注射可以获得更强的免疫原性，并且暂未观察到中度以上的不良反应，生存期有明显延长趋势[14]。虽然CIMAvax EGF在古巴已被批准用于临床，但其在肿瘤治疗中的价值及安全性还需更大规模的临床试验证实。

3 黑色素瘤相关抗原3(melanoma-associated antigens3，MAGE-A3)疫苗

MAGE-A3疫苗是英国葛兰素史克公司研制的一种蛋白疫苗。黑色素瘤相关抗原E-A3在除睾丸和胎盘以外的正常组织不表达，却表达于35% ～ 50%的NSCLC患者，并在黑色素瘤、膀胱癌及肝细胞癌等多种恶性肿瘤组织中表达[16-17]。重组MAGE-A3融合蛋白可以激发机体产生抗原特异性肿瘤免疫，诱导CD4+、CD8+T细胞及B细胞反应。2007年6月公布的Ⅱ期临床试验结果显示： 182例完全手术切除的MAGE-A3阳性的ⅠB /Ⅱ期NSCLC患者，疫苗治疗组的肿瘤复发率较对照组明显降低(30.6% vs 43.3%)，虽然差异没有统计学意义，但这一趋势使得一项迄今为止最大规模的肿瘤疫苗Ⅲ期临床研究MAGRIT得以进行[18]。这项大型的随机双盲MAGRIT试验共纳入2 270例完全手术切除的MAGE-A3阳性ⅠB/Ⅱ/ⅢA期NSCLC患者，旨在继续评估MAGE-A3疫苗的效力、安全性及机体耐受性[16]。

4 Belagenpumatucel-L疫苗

Belagenpumatucel-L是转化生长因子β2反义基因修饰的同种异体肿瘤细胞疫苗。它由4种转染了TGF-β2反义基因的NSCLC细胞系构成[19-20]。TGF-β2能够抑制免疫活性细胞的增殖[21-23]。这种经基因修饰的肿瘤细胞系可以通过分泌TGF-β2的反义寡核苷酸从而达到增强疫苗免疫原性的目的。一项针对75例Ⅱ ～ Ⅳ期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验表明： Belagenpumatucel-L疫苗耐受性良好，没有严重的不良反应发生；存在注射剂量相关的生存差异，每次注射剂量≥2.5×107个细胞的患者生存期明显长于1.25×107个细胞剂量组； 对于61例ⅢB/Ⅳ期患者，接种反应率为15%，且其中高剂量接种组的1年和2年生存率可达68%和52%，与低剂量接种组的39%和20%差异明显[19]。随后的一项针对21例晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验则侧重于探索基线循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)与生存期之间的可能联系并继续对疫苗的安全性进行评估。试验结果表明： CTCs基数＜2的患者的中位生存期要显著长于CTCs基数≥2的患者(660 d vs 150 d)，基线循环肿瘤细胞数可能与总生存期相关[24]。目前针对该疫苗的Ⅲ期临床试验正在进行中。

5 结语与展望

非小细胞肺癌疫苗的研究近些年发展迅速，许多疫苗在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中都取得了令人鼓舞的临床疗效，但是从前面的总结中不难看出，目前这些肿瘤疫苗主要还是针对残留的微转移灶或者是晚期不可手术切除NSCLC患者在常规治疗手段达到疾病稳定后的维持治疗，对于实体瘤的效果非常有限。手术、放化疗及靶向治疗仍是目前NSCLC的主要治疗模式。相信随着Ⅲ期临床试验结果的揭晓，通过更加个体化、特异化的选择，NSCLC疫苗将会取得应有的疗效，达到长期带瘤生存的目的[25-27]。此外，目前还有研究表明，即便患者未能从这种生物治疗模式中直接获益，但可能为后续治疗提供一个很好的免疫基础，从而延长患者的生存期[28-30]。

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Advances in phase Ⅲ vaccines against non-small cell lung cancer

SUN Qiong, JIAO Shun-chang
Department of Medical Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

JIAO Shun-chang. Email: jiaosc@vip.sina.com

Lung cancer is the leading cause of cancer-related death in the world and greatly threatens the health and life of people.Targeted therapy has not improved the 5-year survival rate of lung cancer patients, although it demonstrates certain anti-tumor effects. Active-specific immunotherapy develops rapidly in recent years and curative effects of certain anti-cancer vaccines have been approved, it is still in its infancy. Following is a review of the recent developments in phase Ⅲ vaccines against non-small cell lung cancer (NSCLC).

non-small cell lung carcinoma; vaccine; immunotherapy

R 734.2

A

2095-5227(2014)04-0398-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.04.027

时间：2013-11-27 17:35 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131127.1735.001.html

2013-10-25

总后卫生部保健项目(BWS11J010)

孙琼，女，在读博士，主治医师。Email: library_1984@hotmail.com

焦顺昌，男，博士，主任医师，教授，博士生导师。Email: jiaosc@vip.sina.com

book=399,ebook=474