地西他滨联合CAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征及老年急性髓系白血病15例报告

孟文俊，徐昕，戴秋新，杨建刚，秦茹娟，陈纬凤

（东南大学医学院附属江阴医院血液科，江苏江阴214400）

地西他滨联合CAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征及老年急性髓系白血病15例报告

孟文俊，徐昕，戴秋新，杨建刚，秦茹娟，陈纬凤

（东南大学医学院附属江阴医院血液科，江苏江阴214400）

目的：观察地西他滨联合CAG方案治疗中高危骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）及老年急性髓系白血病（acutemyeloid leukemia，AML）的临床疗效及不良反应。方法：选择15例中高危MDS及老年AML患者（AML 5例，MDS 10例），采用地西他滨＋CAG方案治疗，即地西他滨20 mg／（m2·d），连用5 d，第6天起阿柔比星10 mg／（m2·d），连用8 d；阿糖胞苷10 mg／m2，2次／d，连用14 d；皮下注射重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg／d，连用14 d后评估疗效。结果：15例患者中完全缓解6例（40．0%），部分缓解5例（33．3%），总有效率为73．3%（11／15）。老年AML患者中3例获得缓解，有效率60%，中高危MDS患者中8例获得缓解，有效率80%，两组间有效率差异无统计学意义（P＞0．05）。治疗过程中，患者血液系统的不良反应主要为骨髓抑制，非血液系统的不良反应主要为心功能不全和肝功能损害。结论：地西他滨联合CAG方案治疗中高危MDS和老年AML有较好的疗效，不良反应可耐受。

骨髓增生异常综合征；急性髓系白血病；地西他滨；CAG方案

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组起源于造血干／祖细胞的髓系克隆性疾病，临床症状主要表现为病态造血，难治性血细胞减少，死亡原因主要是感染、出血等并发症及向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）转化。目前根据国际预后积分系统（IPSS）将MDS分为低危、中危-1、中危-2及高危。对于MDS确诊患者，应进行危险分层治疗。低危患者常采用支持疗法；中、高危患者需要进行化疗，但疗效低、复发率高，预后较差［1］。AML是老年恶性血液病的常见类型，其治疗效果差，原发耐药、化疗耐受性差及重要脏器并发症是预后不良的主要原因。

地西他滨是一种DNA甲基化转移酶抑制剂，可降低DNA甲基化水平，使已沉默的抑癌基因重新表达，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或凋亡［2］。第53届美国血液病学会议将地西他滨和阿糖胞苷推荐为中高危MDS患者的一线治疗方案。目前我们应用地西他滨联合CAG方案治疗中高危MDS及老年AML患者，取得了比较满意的疗效，现报告如下。

1 对象与方法

1．1 病例

2011年1月至2014年3月我院收治的中高危MDS及老年AML患者共15例，其中男12例，女3例，中位年龄为62（41～79）岁。患者分别行骨髓常规检查（未行骨髓甲基化检测）、病理组织学检查、单克隆抗体免疫分型及细胞遗传学检查。诊断根据WHO（2008）分型标准，其中AML 5例（M2，3例；M4，2例），MDS 10例（RAEB-Ⅰ，7例；RAEB-Ⅱ，3例）。10例MDS患者按IPSS危险度划分，中危-2 4例，高危6例；按IPSS染色体核型预后划分，预后良好4例，预后中等3例，预后差3例。

MDS诊断、分型分别依据维也纳诊断及WHO（2008）分型标准。AML诊断、分型根据FAB协作组标准诊断、分型。

1．2 地西他滨联合CAG化疗方案

地西他滨20 mg／（m2·d），连用5 d，第6天起给予CAG方案，具体为阿柔比星10 mg／（m2·d），连用8 d；阿糖胞苷10 mg／m2，2次／d，连用14 d；皮下注射重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300μg／d，连用14 d（当外周血白细胞＞20×109／L时暂停注射）。6周为1个疗程，1个疗程后评估疗效。所有患者巩固化疗继续采用地西他滨联合CAG方案1个疗程；维持化疗采用DA（柔红霉素＋阿柔比星）、AA（阿柔比星＋阿糖胞苷）、MA（米托蒽醌＋阿糖胞苷）等方案。

1．3 支持治疗

化疗期间若血红蛋白＜60 g／L或血小板＜20× 109／L，给予输注红细胞或血小板。若有发热等感染症状，积极查找病原菌同时应用广谱抗生素治疗3～5 d，若疗效不佳，结合真菌感染的证据加用抗真菌治疗，并及时根据血培养、痰培养、G试验、GM试验等检查调整抗生素的使用。化疗前后监测血常规、肝肾功能、心电图等，观察不良反应。

1．4 疗效评定

MDS疗效判定依据2006年MDS国际工作组（IWG）疗效修订标准。AML疗效评价根据FAB缓解标准。总有效率＝（完全缓解＋部分缓解）／总例数×100%。

1．5 统计学方法

3月4日，李永安拍下了7 9年反击战中最著名的一张照片：《攻克谅山》。照片随后被发往北京。4日晚，邓小平看到了《攻克谅山》，下令中国部队撤军。

数据处理和统计学分析采用SPSS 17．0统计软件。两组间有效率的比较采用χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 临床疗效

患者经过1个疗程治疗后判断疗效。其中，完全缓解6例（40．0%），部分缓解5例（33．3%），治疗失败2例，疾病进展2例，总有效率为73．3%（11／15）。老年AML组中3例缓解，有效率为60%，中高危MDS组中8例缓解，有效率为80%。两组间有效率差异无统计学意义（χ2＝0．409，P＞0．05）。

2．2 不良反应

本组所有患者在治疗过程中均出现不同程度的骨髓抑制，白细胞低至0．30×109／L，血红蛋白低至40 g／L，血小板计数低至3×109／L，骨髓抑制最严重时间为停药后9～12 d，恢复期为停药后14～20 d。骨髓抑制期间，10例因粒细胞缺乏导致感染，其中8例同时合并由血小板减少引起的皮肤、黏膜及消化道出血，经积极抗感染及输血治疗后症状可控制。此外，非造血系统并发症如心功能不全2例，肝功能损害2例，肾功能损害1例，脑卒中1例。

2．3 随访情况

6例完全缓解患者中，4例继续予以地西他滨联合CAG方案巩固化疗，然后予以DA、AA、MA等方案维持化疗，现仍处于完全缓解期；2例复发后再次应用地西他滨联合CAG化疗方案，1个疗程后部分缓解；5例部分缓解患者中，3例继续予以地西他滨维持治疗，目前仍带病生存，1例转化为AML，1例失访。

3 讨论

Suzushima等［4］指出CAG方案对AML患者有较好的疗效，其中初次和复发患者的缓解率分别达65%和83%。由于中高危MDS患者转化为AML的风险较高，因此CAG方案作为预激方案已广泛用于治疗中高危MDS［5］，其治疗机制为低浓度的阿柔比星和阿糖胞苷诱导幼稚的白血病细胞分化，G-CSF促使其进入S期，增强小剂量阿糖胞苷对幼稚白血病细胞的诱导凋亡及分化作用，同时可有效缩短粒细胞缺乏的时间，减少化疗相关的感染率，有助于改善缓解率［6］。

地西他滨与甲基转移酶结合后不可逆地抑制该酶的甲基转移活性，逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或凋亡［2］。高剂量地西他滨产生细胞毒作用；低剂量地西他滨则可致基因表达改变，包括促进分化及诱导凋亡。地西他滨的作用机制是细胞周期依赖性，且长期给药可提高临床疗效［7］。在治疗中高危MDS及老年性AML患者时，国际上曾采用地西他滨3 d方案（15 mg／m2·d，持续输注3 h以上，每8 h 1次，共3 d），但因不良反应较大，已较少使用。目前推荐剂量为20 mg／（m2·d），连用5 d。

本研究中，我们使用地西他滨联合常规剂量CAG方案治疗15例中高危MDS及老年AML患者，总有效率与国内地西他滨联合减低剂量CAG方案的疗效相符［8］，其中，老年AML组与中高危MDS组间有效率的差异无统计学意义（P＞0．05），表明CAG联合地西他滨方案治疗中高危MDS及老年AML患者均有较好的疗效。

在本研究中，地西他滨联合常规剂量CAG方案的不良反应主要为不同程度的骨髓抑制，有10例患者粒细胞缺乏后继发感染，经积极抗感染治疗后症状均得到有效控制，其中8例因血小板过低引起皮肤、黏膜及消化道出血，输注血小板及对症处理后症状改善，经过积极治疗后患者顺利度过骨髓抑制期。由此可见，及时有效抗感染及加强支持治疗是关键。高龄患者常合并心肾等重要脏器基础疾病，本研究中患者的非造血系统并发症较少。

综上所述，采用地西他滨联合CAG方案治疗老年AML与中高危MDS患者，方案简单，疗效肯定，不良反应能耐受。但是，本研究未行骨髓甲基化检测，无法了解使用地西他滨治疗后去甲基化作用程度。此外，如何降低感染的发生率，地西他滨是否需进一步减量使用，是否可采用更优化的组合方案，如联合半量CAG方案等是我们进一步研究的方向。

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R733．7

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1671－7783（2014）06－0535－03

10．13312／j．issn．1671-7783．y140270

2014－10－16 ［编辑］刘星星