福建省耐药结核病流行病学科发展报告



福建省耐药结核病流行病学科发展报告

福建省防痨协会

1　前言

结核病是严重危害我国人民身体健康的重大传染病之一，我国肺结核患者数仅次于印度，位居世界第二高位。近年来耐药结核病的发生，使得现代结核病学发生着深刻的变化。流行病学在结核病防治和健康促进方面发挥了巨大的作用。在学科的相互融合和发生发展过程中，同时也是疾病防治发展的需要，耐药结核病流行病学科应运而生。当前，耐药结核病流行病学科已成为一门新兴的重要的学科，它集中了基础医学、临床医学、流行病学、分子生物学等边缘学科的理论和技术，形成一套自身的理论和体系，并在不断发展中。

相关概念：

耐药结核病（drug-resistant tuberculosis, DR-TB）是指体外试验证实结核病患者感染的结核分支杆菌对1种或多种抗结核药物耐药。

耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis, MDR- TB）是指体外证实结核病患者感染的结核分支杆菌至少对一线抗结核药物中的异烟肼和利福平耐药。

广泛耐药结核病（extensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB）于2006年由美国CDC首次提出，是指体外证实结核病患者感染的结核分支杆菌至少对一线抗结核药物中的异烟肼和利福平耐药以外，且对任一氟喹诺酮类药物（氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星），还同时至少对1种二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星）耐药。

2 耐药结核病监测情况

2.1 全球结核病耐药性监测工作

世界卫生组织（WHO）与国际防痨疾病联合会（IUATLD）于1994年启动了全球结核病耐药性监测项目，这一项目按“WHO/IUATLD全球结核病耐药监测指南”的统一要求，在不同地区按照标准的方法进行抽样和选例，然后在当地实验室用标准化的方法进行结核分支杆菌的细菌学检查，包括涂片、培养、菌种的初步鉴定、药物敏感性试验等，以获得相关抗结核药物的耐药率。

监测结果的评价：是以完成耐药试验病人数为基数，计算各耐药指标所占百分率。内容包括：异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇任一药的初始耐药率、获得性耐药率、总耐药率。

进行耐药率评价时，进一步对不同年龄、性别、地区病人进行耐药率分析，在实施直接面试下的短程化疗（DOTS）管理下评价菌阳新病例抗结核化疗实施性研究的效果等。

对本地区耐药监测作长期、定期考察，以评价耐药流行率的动态发展趋势。

2.2 全国结核病耐药性基线调查

我国于2007年～2008年在全国范围内抽取31个省（自治区、直辖市）共70个县（区）作为调查点开展结核病耐药性基线调查，福建省的长汀县、龙海市是其中的两个调查点。这是我国第一次专门针对耐药结核病开展的基线性调查。此次调查采用分层整群抽样方法，对纳入调查的涂阳肺结核患者按照国家结核病防治规划的要求进行常规登记、分类、报告、治疗和管理；同时按照要求填写相关表格，收集信息，并对其痰标本进行结核分支杆菌分离培养，采用国际认可并广泛使用的方法进行药物敏感性试验，以获得能够反映全国初治和复治结核病患者耐药情况的数据资料，分析耐药结核病的流行状况，为全国结核病防治规划的制定和完善提供科学依据。

2.3 福建省结核病耐药性监测工作

2.3.1全国结核病流行病学历次抽样调查（福建省调查点）

福建省分别于1979年、1984年～1985年、1990年、2000年和2010年参加了全国历次的结核病流行病学抽样调查。其中，2000年第四次流行病学抽样调查是第一次能够反映结核病耐药性疫情的资料，但是流调的主要设计是为了了解肺结核的患病率，因此用流调来源的少量样本进行结核病耐药性研究的代表性比较差。

2.3.2福建省结核病耐药性监测项目

我省于2008年9月～2009年8月对全省9个设区市的9个监测点开展耐药性监测。这是我省在继2007年～2008年耐药性基线调查之后第一次于全省范围内专门开展的耐药性监测工作，采用分层整群抽样方法，对纳入调查的涂阳肺结核患者按照国家结核病防治规划的要求进行常规登记、分类、报告、治疗和管理；同时按照要求填写相关表格，收集信息，并对其痰标本进行结核分支杆菌分离培养和菌型鉴定，采用WHO /IUATLD 推荐的比例法对一线抗结核病药物（异烟肼、链霉素、利福平和乙胺丁醇）进行耐药性检测，以初步获得能够反映我省初治和复治结核病患者耐药情况的数据资料，分析耐药结核病的流行状况，为我省结核病防治规划的制定和完善提供科学依据。

2.3.3参加WHO /IUATLD全球结核病耐药性监测项目

在全球基金和福建省自然科学基金（陈求扬等主持的课题）的支持下，我省于2010年加入了全球结核病耐药性监测项目，建立省级耐药监测领导小组与技术指导小组，制定实施方案，采用分层整群抽样选取30个县（区）作为监测点。省级参比实验室接受国家参比实验室的指导，同时省级业务人员和各监测点的相关人员（医生、检验人员等）接受国家的统一培训。按照国家结核病防治规划的要求进行常规登记、分类、报告、治疗和管理；同时按照要求填写相关表格，收集信息，并对其痰标本进行结核分支杆菌分离培养和菌型鉴定，采用WHO /IUATLD 推荐的比例法对一线抗结核病药物（异烟肼、链霉素、利福平和乙胺丁醇）和二线抗结核药物（氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素）进行耐药性检测，以获得我省初治和复治结核病患者耐药情况的数据资料，分析耐药结核病的流行状况，为进一步完善我省结核病防治规划提供科学依据。

3 耐药结核病流行情况

3.1 全球结核病耐药情况

2010年3月，WHO发布了《耐多药结核病和广泛耐药结核病：2010年全球监测与反应报告》，该报告估计，2008年全球约有940万例新发结核病例，44万MDR-TB病例，将近一半的MDR-TB病例发生在中国和印度。初治、复治肺结核耐药率分别为17%、35%，耐多药率分别为2.9%、15.3%.

3.2 全国结核病耐药性调查情况

2007年～2008年全国结核病耐药基线调查显示，涂阳肺结核患者分离的结核分支杆菌总耐药率为37.79%，其中初治总耐药率为35.16%，复治肺结核总耐药率为55.17%。涂阳肺结核总耐多药率为8.32%，其中初治肺结核总耐多药率为5.71%，复治总耐多药率为25.64%。总广泛耐药率为0.68%，其中初治患者为0.47%，复治患者为2.06%。

3.3 我省耐药结核病流行情况

3.3.1福建省9个耐药监测点的监测结果

为初步了解我省结核病耐药情况，于2008年9月～2009年8月在全省9个设区市各选择1个县(市、区)作为监测点（9个监测点分别为福州的长乐市、厦门的同安区、宁德的福安市、莆田的仙游县、泉州的南安市、漳州的漳浦县、龙岩的上杭县、三明的尤溪县和南平的延平区）进行结核病耐药性监测。本次纳入监测病例分离的结核分枝杆菌复合群菌株中，对异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)和链霉素(S) 4种监测药物均敏感的菌株有813株(80.2%) ，耐药菌株201 株(19.8%)，其中MDR菌株47株(4.6%)。在939例初治患者中，初始耐药率为17. 9% (168/939)，初始耐多药率为3. 4% (32/939)；在75例复治患者中，获得性耐药率为44.0% (33 /75)，获得性耐多药率为20.0%(15/75)。4种抗结核药物的耐药率顺位由高到低依次为: H(11.0%)、S(10.2%)、R(7.2%)、E(5.4%)；初始耐药顺位为: S(9.8%) 、H(9.4%)、R(5.3%)、E(4.0%)；获得性耐药顺位为: H(32.0%)、R(30.7%)、E(22.7%)、S( 16.0%)。经c2检验显示，不同性别、不同年龄组患者菌株耐药率、耐多药率间差异均无统计学意义; 不同地区患者菌株总的耐药率、耐多药率间差异无统计学意义; 但闽南地区获得性耐药率和耐多药率最高，明显高于闽西地区(c2=4.15、5.95，P＜0.05)。本次监测结果表明我省初始耐药率和耐多药率在国内处于较低水平，获得性耐药率和耐多药率处于中低水平，但初始与获得性耐药率和耐多药率指标仍高于国际平均水平(耐药率分别为17%、35%，耐多药率分别为2.9%、15.3%)，表明福建省结核病耐药形势尚不容乐观，同时耐药结核病分布具有广泛性，闽南地区获得性耐药率和耐多药率最高，明显高于闽西地区，值得引起关注，这可能与该地区流动人口结核病患者多、流动性大难于督导管理有关。

3.3.2福建省30个监测点的监测结果

2010年，福建省在全球基金项目的支持下，加入WHO/ IUATLD全球结核病耐药性监测项目。每个监测点入选初治涂阳患者41例，共计划入选初治涂阳患者1230例，复治涂阳患者全部纳入。采用比例法对异烟肼(H)、利福平(R)、链霉素(S)、乙胺丁醇(E)、氧氟沙星(Ofx)、卡那霉素(Km)进行耐药性检测。本次监测实际共入选患者1579例(初治1223例、复治356例)。其中，污染率为2.3%(36/1579)，涂阳培阴率3.9%(61/1579)；进行药敏试验1452例，鉴定为结核分枝杆菌复合群1389例，初治患者占79.8%(1109/1389)，复治患者占20.2%(280/1389)。总体耐药率24.0%(333/1389)，耐多药率5.7%(79/1389)，广泛耐药率0.1%(1/1389)，其中初始耐药率为20.7%(230/1109)，初始耐多药率为3.2%(35/1109)，获得性耐药率为36.8%(103/280)，获得性耐多药率为15.7%(44/280)，获得性广泛耐药率为0.4%(1/280)。共发现耐药谱型41种，包括单耐药6种、多耐药24种、耐多药11种(含广泛耐药1种)。

从以上国内外监测结果来看，全国结核病耐药水平各项均高于全球，福建省结核病耐药水平较低，低于全国平均水平但仍高于全球，而且耐药谱呈多态性和复杂性。因此，我省今后要进一步加强耐药结核病的防治工作，以便降低其流行与传播。

4　预防与控制

4.1 耐药结核病防治策略

现代结核病控制策略（DOTS 策略）是结核病患者发现、治愈以及预防耐药发生和传播的最有效方法。1994年在全球推荐使用，2004年我省达到以县为单位DOTS覆盖率100%，2005年我国达到以县为单位DOTS覆盖率100%。随着全球耐药结核病以及耐多药结核病的疫情日益加重，WHO于1998年提出了实行现代结核病控制加强策略（DOTS-PLUS）。与DOTS策略相似，DOTS-PLUS策略也是由5个要素组成，但更为复杂：①持续不变的政府承诺；②合理的患者发现策略，包括通过有质量保证的培养和药敏方法进行正确、及时的诊断；③在正确的患者管理情况下，二线抗结核药物使用的合理治疗策略；④有质量保证的抗结核药物的不间断供应；⑤标准的登记报告系统。2006年，WHO编印了《耐药结核病规划管理指南》，为全球不同结核病流行疫情以及不同规划特征的地区提供了耐药结核病发现、诊断、治疗和管理的规范化技术操作方法。同年，WHO提出了“全球2006年至2015年遏止结核病行动计划”。新的遏止结核病策略指出，为应对耐多药结核病的挑战，需要推广DOTS-PLUS策略，并提出从2006年到2015年，全球将发现160万耐多药结核病患者，并对其中的80万进行治疗。

2009年4月，在耐多药/广泛耐药结核病高负担国家部长级会议上，与会的各国政府发表了一份行动倡议。该倡议得到国际卫生和援助机构以及NGO高层代表的支持，其中提出所有国家将争取做到以下内容：①到2015年之前实现普遍获得耐多药/广泛耐药结核病的诊断和治疗；②确保消除影响结核病治疗的资金障碍；③确保制定一个耐多药/广泛耐药结核病综合管理和治疗框架；④确保对足够的工作人员进行培训和部署；⑤加强实验室系统；⑥确保与所有伙伴开展合作；⑦确保制定和实施空气传播感染控制政策；⑧确保高质量抗结核病药物的充足供应；⑨加强有关机制，确保对结核病药物的提供情况加以监管；⑩确保将宣传、交流和社会动员纳入政策和计划；以及开发抗击耐多药/广泛耐药结核病所需要的新工具。该行动倡议标志着在协调和规划耐多药/广泛耐药结核病的预防、治疗和护理方面向前迈进了一大步，它也是国际社会的承诺，即到2015年之前耐多药结核病患者普遍获得诊断和治疗。

4.2 我省耐多药结核病防治工作

4.2.1厦门市耐多药结核病防治点的启动与运行

我省第一个耐多药结核病防治点是厦门市，于2009年10月正式启动了第七轮全球基金结核病控制项目。省政府高度重视耐多药结核病防治工作，承诺落实相应的配套经费，同时成立了省全球基金项目办领导小组和技术专家小组，省项目办制定下发了“福建省第七轮中国全球基金结核病项目一期工作实施”，并组织有关人员进行了学习。厦门市耐多药结核病防治点的模式采用新型结核病防治模式——“三位一体”，也就是疾控中心、定点医院和社区卫生服务中心明确职责和分工，同时卫生局负责协调的工作模式。这种工作模式对于耐多药结核病患者的治疗管理取得了一定的成效，受到了国家的好评。截至到2013年4月30日，厦门市共推荐可疑耐多药结核病患者484例，开展细菌培养401例，培养阳性310例全部开展药物敏感试验，尚有3例等待培养结果。确诊的MDR患者185例，其中MDR168例，XDR17例。纳入治疗的MDR患者134例，尚有5例等待治疗，46例因治疗中断、返乡等原因失访，其中大多为流动人口患者回乡或外出失访，部分患者拒绝治疗。

由于耐多药结核病的治疗周期长达2年甚至3年以上，使用药物数量多，不良反应多，治疗费用也多，因此患者治疗的依从性很低，这突出反映了厦门耐多药结核病防治存在的一大挑战是对流动人口患者的治疗管理难度大。

4.2.2泉州市和漳州市耐多药结核病防治点的启动和运行

在省政府和当地政府的高度重视下，2011年泉州市和漳州市申报耐多药结核病防治点成功，于2012年1月正式启动并开始运行。截至2013年4月30日，泉州市共开展耐多药可疑者培养355例，培养阳性210例，阴性100例，等待结果45例，对培养阳性的210例均开展药敏试验和菌型鉴定，共诊断MDR患者36例，XDR患者4例，已纳入治疗MDR患者20例，等待治疗4例，未纳入治疗12例，其中死亡1例，失访3例（均为流动人口），拒绝治疗6例，在厦门治疗2例。漳州市共开展耐多药可疑者培养88例，培养阳性55例，阴性19例，等待结果14例，对培养阳性的55例均开展药敏试验和菌型鉴定，共诊断MDR患者16例，XDR患者0例，已纳入治疗MDR患者13例，等待治疗3例。

5　耐药结核病防治人力资源建设

人力资源是卫生事业发展动力的源泉，是医疗机构可持续发展的根本保障，结核病防治机构人力资源的建设是决定其目标完成和实施质量的关键。落实人力和财力支持的政府承诺，是DOTS策略的核心内容之一。为了提高结核病防治质量，省卫生厅规定：“县级结防科办公场所至少4间；X光机、双目显微镜须保证能正常运转；各级结核病防治机构要配备经省级专业培训、考试合格、具有执业医师或助理执业医师资格的人员，才能从事结核病防治工作；20万以下人口的县（市、区）配备3人，20万以上的县（市、区）配备５人。”从2001年到2009年，我省结核病防治机构及其能力建设得以加强，省、市、县三级结防机构相应设备增加了315.3%；结防人员综合素质明显提高，专职人员增加了39.1%；高学历、高职称比例也明显提高，大学本科及以上学历人员比例从12.9%提高到20.4%，中高级职称人员比例从35.4%提高到43.1%。

6　存在的问题与建议

6.1 学科人才缺乏

由于我省结核病防治经费投入不足，各级耐药结核病防治人员存在配备不足、超负荷工作等问题；高学历、高职称人才仍然缺乏，尤其是在基层机构，学科带头人学历偏低，业务素质有待提高。由于耐药结核病防治人员缺乏相应的激励机制，业务人员的积极性普遍不高，人才流失严重，尤其是实验室检验人员缺失更为严重。

6.2 设备配置不足

根据耐药结核病防治工作的需要和学科发展趋势的要求，我省实验室设施设备配置普遍低下，普遍停留在结核病检验的初级阶段，大部分只开展痰涂片镜检工作，除省CDC专业机构、福州结核病医院、厦门市杏林医院外，到2013年，全省86个县中仅有50个县（市、区）可以开展培养工作，9个市中仅4个设区市可以开展药敏及菌型鉴定工作。生物安全2级及以上的负压实验室、生物安全柜、快速分子诊断仪器以及其他新的检测检验技术设备等配备不足，阻碍了我省实验室能力建设。

6.3 诊断和治疗的质量有待进一步提高

目前我省9个地市、86个县市区的专业机构诊断和治疗的质量水平参差不齐。为了使全省各级专业机构的诊断和治疗具有很好的可操作性，需要将诊断和治疗统一路径，进行标准化建设，同时需要加强专业培训，提高各级专业机构的业务水平。

7　学科发展趋势

在未来的发展中，要抓住国家医改机遇，增加政府专项经费投入，在抓好一般肺结核防治的基础上，紧密结合本学科实际重大问题，加大基础应用研究力度，力争在各专业小组尤其是耐多药结核病现场流行病学和耐多药结核病分子流行病学等领域内形成更突出的特色，获得具有高水准的研究成果，力争实现成果转化，增强学科的发展能力。

7.1 研究方向之一：耐药结核病现场流行病学

以往的研究表明，流行病学的研究离不开现场，耐药现场流行病学方向的研究可以充分利用预防医学的群体和以预防为主等思想来研究耐药结核病的发生、传播等规律，更好地保护好易感人群，做好健康促进。同时通过开展现场流行病学的研究，为我省耐药结核病控制策略的制定提供科学依据。我省在这方面已经开展了相关的研究，如郑金凤等的课题“福建省结核病控制策略的扩展与应用”获得了福建省科学技术进步奖三等奖；林勇明等申报立项的卫生厅创新课题 “畲族人群结核病流行与控制工作的可持续性研究”，戴志松等申报立项的卫生厅青年科研基金课题“实施‘三位一体’新型结核病防治服务模式及其影响因素研究”。

7.2 研究方向之二：耐药结核病分子流行病学

结核病耐药的发生机制十分复杂，有人为的因素，也有细菌学等方面的原因。分子流行病学为结核病耐药的分子机制研究提供了思路和方法。研究表明，结核病耐药的快速诊断技术无不与分子流行病学有关。我省关于耐药结核病分子流行病学方面的研究也开展了不少，如陈求扬等主持完成的福建省自然科学基金课题“福建省耐多药肺结核现状调查及基因分型与耐药性相关基因突变情况的研究”明确了我省耐多药肺结核疫情与分子流行病学情况，该课题于2013年3月结题，目前已经在国家核心专业期刊发表3篇论文，2篇SCI论文；魏淑贞等申报立项的卫生厅青年科研基金课题“福建省结核病耐药性调查与基因突变的研究”，通过该研究，了解我省耐药结核病的主要突变基因和突变位点，为下一步建立适合我省的快速诊断方法提供参考；赵永等申报立项的卫生厅青年科研基金课题“耐多药结核分枝杆菌对二线抗结核药物的表型与基因型耐药关系研究”等。利用分子生物学技术来研究耐药结核病的指纹图谱，结合现场流行病学，研究耐药结核病的传播规律是目前研究的热点之一。

8　福建省耐药结核病流行病学科发展的思路、目标与展望

8.1 加强学科建设

在我省，耐药结核病流行病学是一门新的学科，发展起步较晚，发展不均衡，在国内也处于劣势，因此我们应明确耐药结核病流行病学的地位，紧跟国际发展的趋势，紧密结合实际工作情况，在现有省结核病专家小组的技术指导下，组织省内有关流行病学、临床、实验室等方面的专家研究制定我省耐药结核病流行病学与临床治疗的实施方案，规范全省的监测、实验室检测、临床治疗用药；注重专业人才的培养，促使学科朝着更好的方向发展。

8.2 加强学科人才的培养

学科发展的基础是专业人才，针对我省耐药结核病流行病学科专业人才数量不足、高素质人才缺乏和专业队伍发展不平衡等情况，要立足于自我培养，依托医学院校，团结协作，加强专科医师培训和继续医学教育，加快人才培养步伐，进一步提高学科队伍的学历结构。学科发展的关键是学科带头人，人才队伍建设要培养能团结和带领全体专业人员打硬仗的学科带头人。争取到2020年，要在省级培养出3～5名，在各个地市分别培养出2名思想作风好、专业造诣深、组织能力强的技术骨干担任学科带头人, 要轻名利、顾大局、善宽容、讲原则、纳群言，真正起到“以人带科”的作用。

8.3 加强质控与生物安全

要在2015年全省结核病规划终期时，9个地市级和86个县级结核病实验室生物安全达到2级标准，分别能开展结核菌培养、药敏、菌型鉴定；同时要引进新技术、新检测仪器设备，如BACTEC MGIT960系统开展快速药敏诊断，利用PCR测序进行耐药基因快速检测开展分子诊断技术；利用间隔寡核苷酸分型技术和MIRU-VNTR分型技术进行结核分支杆菌基因型的分析；利用免疫学诊断方法T-SPOT辅助诊断潜伏结核分支杆菌感染和活动性结核病。

必须对耐药结核病防治工作的所有环节实行全程质量控制、评价、监督和管理，要增强和提高学科的综合水平、整体实力和 “含金量”。保证人民的生命安全，关键是坚持以质量为中心的指导思想，把质量管理作为科学管理的核心，实施标准化、规范化和制度化管理。规范是医疗质量的基础，技术常规是医疗质量的核心，要进一步规范技术标准、操作规程和规章制度，降低医疗事故、意外、医疗纠纷和法律诉讼的发生，保证病人的安全。同时加强生物安全和感染控制，确保医疗环境、防治人员和患者的安全。

耐药结核病防治工作是一个长期、复杂、艰难的过程，我们的工作任重而道远，同时我们面临的是一个高速发展的时代，学科也将发生更深、更广的发展和变化，我们需要做好充分的准备，以饱满的热情和全面的技能来迎接这个挑战，为开创耐药结核病流行病学科建设与发展的新局面、实现学科医教研全面协调发展而共同努力。

[1] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug resistant tuberculosis: emergency update 2008.Geneva, World Health Organization, 2008(WHO/HTM/TB/2008.402)

[2] 中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告（2007—2008年）[M].北京：人民卫生出版社，2010.

[3] 刘剑君.耐药结核病的流行现状/唐神结.耐药结核病防治手册[M].北京：人民卫生出版社，2009.

[4] 梁庆福，陈求扬，赵永，等.福建省结核病耐药性监测结果分析[J].中国公共卫生，2012，28（4）：420-422.

[5] 陈求扬，林淑芳，梁庆福，等.福建省结核病耐药监测报告[J].中国防痨杂志，2013，35（7）：511-515.

[6] 林淑芳，陈求扬，杜永成，等.福建省实施DOTS策略对结防机构及其人力资源的影响[J]. 海峡预防医学杂志，2012，18（3）：68-69.

课题组成员：

1．郑金凤，福建省防痨协会理事长，福建省疾病预防控制中心主任医师。

2．陈求扬，福建省防痨协会副理事长兼秘书长，福建省疾病预防控制中心主任医师。

3．黄智忠，福建省防痨协会理事兼副秘书长，福建省疾病预防控制中心主管医师。

4．林淑芳，福建省防痨协会理事，福建省疾病预防控制中心副主任医师。

5．魏淑贞，福建省疾病预防控制中心主管医师。