连花清瘟胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床疗效和作用机制

董 樑， 夏敬文， 龚 益， 陈小东

（复旦大学附属华山医院， 上海 200040）

［临 床］

连花清瘟胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床疗效和作用机制

董 樑， 夏敬文， 龚 益， 陈小东*

（复旦大学附属华山医院， 上海 200040）

目的 探讨连花清瘟胶囊 （连翘、 金银花、 炙麻黄等） 对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的临床疗效及对IL-8、 TNF-α水平的影响。 方法 将 60 例慢阻肺急性加重期患者分为连花清瘟治疗组和常规治疗组， 每组各 30 例。两组患者均予以基础治疗， 对连花清瘟治疗组患者加用连花清瘟胶囊， 评估临床疗效以及肺功能、 血和痰 IL-8、TNF-α水平的变化。 结果 连花清瘟治疗组患者治疗后临床疗效较常规治疗组改善显著 （ P＜0.01）。 与治疗前比较，连花清瘟治疗组患者肺功能好转， 血 清 IL-8 水平降低 （ P＜0.05 ） ， 痰 IL-8、 TNF-α水 平 显 著 下 降 （ P＜0.01 ） ， 血TNF-α未出现有统计学意义的变化 （P＞0.05）， 而常规治疗组仅痰 TNF-α较前下降 （ P＜0.05）。 结论 连花清瘟胶囊可以显著改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的临床疗效， 其作用机制可能是通过抑制相关炎症因子 IL-8、 TNF-α的释放。

慢性阻塞性肺疾病急性加重； 连花清瘟胶囊； 白细胞介素-8 （ 白介素-8） ； 肿瘤坏死因子-α

慢性阻塞 性肺疾 病 （ chronic obstructive pulmonary disease， COPD） 的特征是具有持续存在的气流受限伴有慢性炎症反应的增加［1］， 在全世界范围内是一种发 病率和死亡 率 较 高的重要疾 病［2］。慢性阻塞性肺疾病急性加重是 COPD自然进程中的重要一环，目前认为感染是引起慢性阻塞性肺疾病急性加重 （ acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD） 的 最 主 要 因 素［3］。当 COPD急性加重时， 呼吸道受到病毒和/或细菌感染，它们所含的某些抗原成分或代谢产物如脂多糖、内毒素等可以激活巨噬细胞、中性粒细胞，产生 IL-8、 TNF-α等炎症因子［4］， 导致局部气道和全身慢性炎症反应加重，患者的生活质量和肺功能快速下降，对社会经济和个人造成很大的负担，因此研究有效的针对性药物成为迫在眉睫的任务。中药复方制剂连花清瘟胶囊的主要组成为连翘、金银花、炙麻黄、炒杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草，具有广谱的抗菌抗病毒作用，既往的动物实验已证实其能够抑制 COPD大鼠的气道炎症［5］。本研究通过对 AECOPD患者进行干预， 研究连花清瘟胶囊的临床疗效，并进一步从细胞因子水平探讨它的作用机制。

1 对象与方法

1.1 临床资料 入选 60 例于 2012 年 1 月至 2012年 6 月在我院住院或门诊治疗的 AECOPD患者，所有患者均自愿签署知情同意书。纳入标准为：（1） 根据 GOLD指南，明确诊断为 COPD的患者；（2） 伴有呼吸系统症状恶化， 超出日常的变异，导致需要改变药物治疗。 排除标准为 （1） 年龄 ＜50 或 ＞85 岁；（2）患者血气分析示呼吸衰竭 （平静呼吸， 海平面不吸氧时 PaO2＜60 mmHg，和/或PaCO2＞50 mmHg， 1 mmHg=0.133 kPa）， 并需使用机械通气； （3） 合并心、 脑血管等严重原发性疾病者，或合并肿瘤、自身免疫性疾病等免疫功能受损者， 精神病患者； （4）自研究之日起前两个月内有上、 下呼吸道感染史； （5） 36 h 内已使用过中药治疗本病； （6） 3 个月内参加过其他临床试验。

1.2 治疗方法 将所有患者随机分为两组 （连花清瘟治疗组和常规治疗组）， 每组各 30 例。 两组患者均予以 AECOPD的常规基础治疗 （包括吸入药物， 沙美特罗氟替卡松 250/50 μg； 支气管扩张剂， 茶碱；祛痰解痉剂，氨溴索； 抗菌药物，β-内酰胺类，如过敏给予氟喹诺酮类；控制性氧疗等），连花清瘟治疗组患者加用连花清瘟胶囊1.4 g/次 ，3 次/日， 口服 7 d （ 药 物 来 源 为 石 家 庄以岭药业股份有限 公司； 药物规格 0.35 g/粒； 批准文号国药准字 Z20040063）。

1.3 观察指标 所有患者均在治疗第 1 天和第 7天行以下各项评分和检测。

1.3.1 病 情 评 分［6］（1） 痰 色、质： 无 痰 计 0分，咳少量白黏痰计2分，咳中等量白黏或黄稠痰3 分， 咳大量白黏或黄稠痰计 4 分。 （2） 咳嗽： 无明显咳嗽计0分，轻微咳嗽计2分，咳嗽较明显计3 分， 咳嗽十分明显计4 分。（3） 气喘： 无明显气喘者计0分，轻微气喘者计1分，气喘明显者计3分。 （4） 肺部啰音： 无明显啰音计 0 分， 可闻及散在干湿啰音计1分，满布湿啰音计2分。

1.3.2 肺功能测定 使用肺功能仪测定研究对象的第一秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEVl%预计值） 和第一秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比 （FEVl/FVC）。

1.3.3 细 胞因子 测定 使用 ELISA法检测血 和痰 /诱导痰中 IL-8、 TNF-α的水平。

1.4 疗效判定标准 （1） 临床控制： 主要症状、体征消失或基本消失，客观指标恢复正常，治疗前后病情积分减少≥90% （病情积分 = ［ （治疗前评分 -治疗后评分） /治疗前评分］ ×100%）。 （2）显效：主要症状、体征明显缓解，客观指标恢复正常， 病情积分减少 70% ～89%。 （3）有效：主要症状、体征好转，客观指标有所改善，病情积分减少 30% ～69%。 （4） 无效： 主要症状、 体征无变化，客观指标变化不明显或加重，病情积分减少 ＜30%。

1.5 统计学方法 统计学软件使 用 Windows SPSS 19.0， 计数资料用 χ2检验， 正态分布的计量资料以均数 ±标准差 （） 表示， 两组比较采用独立样本t检验。 假设检验统一使用双侧检验， 检验水准 α=0.05， 以 P≤0.05 表示有统计学意义。

2 结果

2.1 连花清瘟治疗组和常规治疗组基线情况比较两组患者年龄、 性别、 体质量指数 （BMI）、 吸烟史和血气分析指标比较均无统计学差异 （P＞0.05）。 见表 1。 在治疗过程中， 所有患者均没有出现明显的不良反应。

2.2 连花清瘟治疗组和常规治疗组临床疗效比较连花清瘟治疗组治疗后的总有效率 （93.33%）显著高于常规治疗组 （63.33%）， 差异有统计学 意义 （P＜0.01）。 见表 2。

表 1 两组基线情况比较 （1 mm Hg=0.133 kPa）Tab.1 Com parison of baselines of two groups（1 mm Hg=0.133 kPa）

表2 两组临床疗效比较Tab.2 Com parison of clinical efficacy in two groups

2.3 连花清瘟治疗组和常规治疗组治疗前后肺功能比较 连花清瘟治疗组治疗后 FEV1%预计值和FEV1/FVC较治疗前均有增高，差异有统计学意义（P＜0.05）， 而常规治疗组则未出现有统计学意义的变化 （P＞0.05）。 见表 3。

2.4 连花清瘟治疗组和常规治疗组治疗前后血和痰 IL-8、 TNF-α水平比较 连花清瘟治疗组治疗后痰 IL-8 和 TNF-α水平均显著下降 （ P＜0.01） ， 血IL-8 较 治 疗 前 降 低 （ P ＜0.05 ），血 TNF-α 从（71.59 ±23.30） pg/mL下降至 （66.12 ±21.46）pg/m L， 未出现有统计学意义的变化 （P＞0.05），而常规治疗组仅痰 TNF-α较前下降 （P＜0.05）。见表4。

表3 两组治疗前后肺功能比较 （）Tab.3 Com parison of lung function in two groups before and after treatment（）

表3 两组治疗前后肺功能比较 （）Tab.3 Com parison of lung function in two groups before and after treatment（）

注： 与治疗前比较，*P＜0.05

组别 时间 FEV1预计值/% （FEV1/FVC） /%连花清瘟治疗组常规治疗组54.22 ±14.32 64.17 ±15.35治疗前 50.28 ±15.73 63.25 ±10.25治疗后 58.91 ±16.31* 69.51 ±11.51*治疗前 49.71 ±18.66 60.07 ±15.25治疗后

表 4 两组治疗前后血和痰 IL-8、 TNF-α水平比较 （）Tab.4 Com parison of IL-8 and TNF-αlevel in blood and sputum in two groups before and after treatment（）

表 4 两组治疗前后血和痰 IL-8、 TNF-α水平比较 （）Tab.4 Com parison of IL-8 and TNF-αlevel in blood and sputum in two groups before and after treatment（）

注： 与治疗前比较，**P＜0.01，*P＜0.05

组别 时 间 IL-8/（ pg·mL-1）TNFα/（ pg·m L-1）血痰血痰21.93 ±7.56 578.32 ±200.27 71.59 ±23.30 52.87 ±25.26治疗后 18.30 ±6.55* 473.36 ±200.55** 66.12 ±21.46 36.78 ±20.17**P值 0.021 0.01 0.238 0.001常规治疗组 治疗前 20.67 ±9.35 582.70 ±185.18 72.52 ±23.55 53.80 ±24.96治疗后 19.79 ±7.87 545.02 ±168.19 67.33 ±24.03 43.42 ±21.57*P值连花清瘟治疗组 治疗前0.125 0.318 0.263 0.026

3 讨论

祖国医学将慢性阻塞性肺疾病归于 “咳嗽”，“哮证”， “喘证”， “痰饮”， “肺热病”， “肺胀”等范畴。发病的原因大多是因为久病导致肺虚，痰瘀内阻于体内，又感外邪而使病情发作或加重。正如 《诸病源候论》 所说： “肺主于气， 邪乘于肺，则肺胀”。因此中医药治疗慢性阻塞性肺疾病，多遵循祛邪和固本兼顾的原则。连花清瘟是银翘散与麻杏石甘汤配伍大黄、红景天组合而成的中药复方制剂，连翘、薄荷、麻黄外散风寒，石膏、银花、板蓝根内清气热，杏仁、鱼腥草解毒排痈，大黄通腑泄肺，同时加用红景天益气养阴、调节免疫、扶正祛邪，它具有中医药多靶点、多环节、多途径和整体治疗的优势。 本研究中，对 60 例 AECOPD患者分别采用连花清瘟胶囊加常规西药治疗与单独常规西药治疗，通过对患者病情积分和肺功能的比较，发现连花清瘟治疗组患者临床症状体征和肺功能改善显著， 说明连花清瘟胶囊可以显著改善 AECOPD患者的临床疗效。

IL-8 是细胞趋化因子家庭中的主要组成成分，属于趋化因子家族的 C-X-C亚族， 是许多炎症性疾病的重要介质，主要来源于肺泡巨噬细胞、气道上皮细胞、淋巴 细胞和聚集的中性粒细胞［7］， 而TNF-α则是一种多效性的炎症因子， 主要由单核巨噬细胞 系 统产生［8］。 在 AECOPD的 炎 性 反 应 中，IL-8 和 TNF-α起相互促进的作用， 不断诱导中性粒细胞趋化，进一步导致了肺泡弹性纤维破坏，气道重塑狭窄，慢性炎症持续。本研究中，连花清瘟治 疗 组 治 疗 后 痰 IL-8、 TNF-α 水 平 分 别 从（578.32 ±200.27 ） pg/mL、 （52.87 ±25.26 ）pg/mL下降至 （473.36 ±200.55）pg/mL、 （36.78 ±20.17） pg/mL， 具有显著的统计学意义 （P＜0.01）。 在 血 清 检 测 结 果 中， IL-8 较 治 疗 前 降 低（P＜0.05）， 但 TNF-α未出现有统计学意义的变化（P＞0.05），这一结果与 Almansa等［9］、 Pinto-Plata等［10］对 AECOPD患者治疗前后多项炎症因子进行检测的研究结果一致，可能与研究时间较短或样本量较少有关，需进一步行相关试验以证实。综上所述， 连花清瘟胶囊针对 AECOPD患者的作用机制可能是通过抑制相关炎 症因子 IL-8、 TNF-α的释放，从而达到减轻气道炎症以及全身炎症反应的作用。

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［5］ 夏敬文，陈小东，张 静，等.连花清瘟胶囊对慢性阻塞性肺病的治疗作用［J］.复旦学报： 医学版， 2008， 35（3）： 441-444.

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C linical effect of Lianhua Q ingwen Capsules on patients w ith acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and itsm echanism

DONG Liang， XIA Jing-wen， GONG Yi， CHEN Xiao-dong*
（Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai200040， China）

AIM To explore the clinical effect of Lianhua Qingwen Capsules（ LHQWC， Forsythiae Fructus，Lonicerae japonicae Flos， Ephedrae Herba， etc.） on patientswith acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）and the influence of IL-8 and TNF-αlevel.METHODS Sixty COPD patients with an acute exacerbation were divided into LHQWC therapy group （conventional therapy plus LHQWC） and conventional therapy group.The clinical effect， lung function， changes of IL-8 and TNF-α level in blood serum and sputum were evaluated in all of the patients.RESULTS The clinical effect of the LHQWC therapy group was dramatically improved as compared with thatof the conventional therapy group （ P＜0.01）.In contrastwith pretreatment， the patients in LHQWC therapy group had better lung function and lower IL-8 level in blood serum（ P＜0.05），butno significant change of blood TNF-α.The expression of sputum IL-8 and TNF-αdeclined sharply after treatmentwith LHQW （ P＜0.01） ， while only sputum TNF-αlevel in conventional therapy group dropped （ P＜0.05 ） .CONCLUSION LHQWC has a obviously clinical effect during acute exacerbation ofCOPD.Itsmechanism may be related to the release of IL-8 and TNF-α.

acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（ AECOPD） ； Lianhua Qingwen Capsules（LHQWC）； interleukin-8 （IL-8）； tumor necrosis factor alpha（TNF-α）

R287

： A

： 1001-1528（2014）05-0926-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.05.009

2013-05-15

董 樑 （ 1982—） ， 女， 主 治 医 师， 硕 士， 研 究 方 向： 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病。 Tel： （ 021 ） 52888480， E-mail： tond3072@ sina.com

*通信作者： 陈小东 （1963—） ， 男， 教授， 硕士生导师， 研究方向： 慢性阻塞性肺疾病、 支气管哮喘。 Tel： （021） 52888480 ， Email：xdchen8@hotmail.com