辅助生殖技术的并发症及预防策略

邹薇薇，曹云霞

（安徽医科大学第一附属医院生殖医学中心，合肥 230022）

全世界约有五百万个孩子由辅助生殖技术（ART）助孕出生，但人类辅助生殖技术就像一把双刃剑，在造福千千万万个家庭的同时，也带来一系列并发症。ART的相关并发症包括控制性卵巢刺激（COS）引起的并发症、穿刺取卵术引起的并发症、ART治疗后的妊娠相关并发症以及远期影响。本文就ART助孕引起的并发症及其预防措施进行论述。

一、COS相关并发症：卵巢过度刺激综合征（OHSS）

1．定义：ART过程中，使用促性腺激素（Gn）诱导多个卵泡生长和发育是所有治疗措施的基础。OHSS是指卵巢受到Gn刺激后引起的，以腹胀、腹痛、腹水、胸水、卵巢增大、血液浓缩、少尿或无尿为主要临床表现的综合征。根据OHSS患者的临床表现和超声征象，可以将OHSS分为轻、中、重度。

2．发病率：目前全国各个生殖医学中心对OHSS发病率的报道各不相同。有研究估计在所有治疗周期中，中度和重度OHSS的发病率分别为3%～6%和0．1%～3%［1］。OHSS也可以分为另外两种类型：早发型OHSS（卵巢对Gn的刺激产生的过度反应，由HCG诱发）和迟发型OHSS（HCG扳机10d后发生，主要与胎盘HCG分泌或使用HCG作为黄体支持药物有关）［1］。

3．预防：由于目前OHSS的发生机制尚不明确，且没有特异有效的治疗措施，因此OHSS的早期预防至关重要。OHSS早期预防的基础是识别OHSS的高风险人群。研究认为OHSS的首要高危因素包括年轻、既往卵巢对Gn高反应史或既往OHSS病史、多囊卵巢综合征（PCOS），次要高危因素为卵巢对Gn高反应（包括血清雌二醇绝对值较高或短期内迅速升高、卵泡大量发育、获卵数多等）［2］。目前有多种方法可以用来预测OHSS的发生和发展，包括血清基础抗苗勒氏管激素（AMH）水平、窦卵泡计数（AFC）、年龄、既往OHSS病史、卵巢对 Gn刺激产生的反应等［2，3］。其中，基础AMH水平和AFC被推荐作为预测OHSS的主要方法和手段。

OHSS的预防措施包括一级预防和二级预防。OHSS一级预防的关键是对患者进行评估之后，采取个体化的COS方案。

一级预防包括：（1）降低Gn剂量：目的是在卵泡刺激素（FSH）阈值下刺激单个或数个主导卵泡的发育，避免多个卵泡生长。目前主要的给药方案有初始小剂量缓慢递增方案、温和的卵巢刺激方案等［4］；（2）促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）方案：Cochrane研究证明拮抗剂方案中重度OHSS的发生率显著低于激动剂（GnRH-a）方案，而且GnRH-a方案中需要采取后续二级预防措施的概率显著升高［4］。Meta分析发现GnRH-ant方案中的OHSS患 者 住 院 率 显 著 低 于 GnRH-a 方 案［5］。GnRH-ant的优点包括无伴随的类围绝经期症状、无药物低反应期、降低卵巢囊肿形成的风险、缩短治疗周期和减少FSH的使用量。对于两种方案的妊娠结局，不同的研究发现了相反的结果：有研究发现IVF周期中GnRH-ant方案和GnRH-a方案的活产率无显著差异［4］，然而另一项研究发现Gn-RH-ant组的临床妊娠率显著低于 GnRH-a组［4］。因此，我们还需要大规模多中心研究来进一步证明拮抗剂方案的安全性和有效性；（3）避免使用HCG作为黄体支持药物：与安慰剂相比，使用HCG作为黄体支持药物明显对妊娠结局有利，然而HCG会诱发OHSS的发生。使用孕激素代替HCG可以显著降低这种风险［2］，并且二者对改善妊娠率和流产率有相同的效果［1］；（4）卵母细胞体外成熟技术（IVM）：对于PCOS或其他OHSS高风险的异常排卵患者，IVM技术被证明可以有效地预防OHSS的发生。然而，近年来IVM的临床妊娠率虽然已经有了显著提高，但是与标准IVF相比，IVM由于较低的活产率尚未被广泛地使用。

二级预防：OHSS二级预防是指在治疗周期中发现卵巢对刺激产生过度反应，从而采取撤退、延迟用药或改变卵巢刺激方案等措施，以避免OHSS患者发展为更加严重的程度。主要包括：（1）Coasting：对12项研究的系统性综述研究，发现coasting没有完全消除高危人群发展为OHSS的风险，但是可以降低OHSS发病率、减轻疾病的严重程度［4］。目前，coasting被广泛用来作为对卵巢刺激产生过度反应患者降低OHSS风险和病情严重性的一线干预措施。然而，由于目前大多数coasting的文献报道属于回顾性分析，尚需要大规模前瞻性随机对照研究来探索coasting的最佳使用指南，并与其他预防措施比较以评估coasting的安全性和有效性［4］；（2）降低 HCG 诱导排卵（扳机）剂量：由于HCG被认为是诱发OHSS的危险因子，人们一直在探索使用低剂量的HCG诱发排卵。有研究认为根据妇女的血清雌二醇（E2）水平将HCG扳机量降至5，000～3，300IU依旧可以获得近似的妊娠率，并显著降低早发型OHSS的发病率［4］。然而，也有研究并未发现低剂量HCG的使用可以降低发生OHSS的风险［4］。因此，减低HCG剂量是否可以有效预防OHSS的发生，目前尚不明确［4］；（3）全胚胎冷冻：另一种选择则是按常规方法进行卵巢刺激直至取卵，将获得的所有优质胚胎进行玻璃化冷冻，等待患者体内雌激素水平不再升高后再进行冻融胚胎移植。虽然这种情况下无法避免早发型OHSS的发生，但是可以避免妊娠引起的内源性HCG增加造成的更为严重的病情——即早发型OHSS患者病情更加严重恶化，以及迟发型OHSS的发生［4］。然而，由于担忧冷冻胚胎可能造成胚胎损伤、降低妊娠率，而且目前并无充分证据显示全胚胎冷冻可以有效预防OHSS的发生，或降低OHSS的病情严重程度，全胚胎冷冻尚未成为预防OHSS的标准方法。

值得注意的是，血栓形成虽然是OHSS的一种罕见并发症，却是OHSS的主要致死原因。有研究认为，尽管提前采取了预防或抗凝治疗措施，血栓的形成仍然与OHSS相关。这种对肝素的抵抗显示了凝血系统的局部过度激活和雌激素的升高可能损害了内皮细胞的抗凝特征，由于目前没有相关的对照研究，无法确定是否应该在肘前静脉注射肝素［6］。对于OHSS患者，该研究推荐使用预防性剂量的低分子量肝素（如40mg依诺肝素或5，000IU达肝素）联合／不联合使用弹力袜。对于未怀孕的患者，抗血栓形成的治疗可以持续至OHSS缓解后。对于怀孕的患者，则可以持续至孕前三个月甚至更长时间，主要根据是否存在其他危险因素和OHSS的病情进展情况。由于目前尚无对OHSS患者预防血栓形成的最佳策略和大样本研究，专家建议对所有采用COS方案的女性均应该进行相关风险评估，对高危患者的治疗也提倡个体化，推荐根据患者体重来调整药物剂量［7］。

二、穿刺取卵术相关并发症

目前经阴道超声引导下穿刺取卵已经广泛成为IVF周期中获得卵泡的主要方法。虽然这种方法简便易行，而且出现并发症的可能性极小［8］，但是我们需要准确地发现这些并发症并及时采取干预措施。穿刺取卵术的主要并发症是损伤邻近脏器、出血和感染。研究发现，其中8．6%的患者发生阴道出血，其中出血达到100ml的患者占0．8%，0．07%的患者发生腹腔内出血，而术后盆腔感染的发生率是0．6%［9］。其中，腹腔内出血发生的可能原因包括直接损伤盆腹腔内脏器或血管，绝大多数腹腔内出血属于轻度出血，严重的危及生命的出血极罕见。为了降低出血的发生率和严重性，我们应特别注意监测凝血功能，避免反复穿刺阴道壁，患者取卵术后应入院监测至少4h［10］。有文献报道，瘦小的PCOS患者发生术后急性出血的风险更大［11］。这类患者的获卵数多，血清E2水平高可能导致卵巢组织脆性大，易发生撕裂。也有研究认为瘦弱、年轻、既往手术史以及卵巢高反应都是术后出血的危险因素［12］。对于这类患者，在行穿刺取卵术时应该更加小心谨慎，尽量避免在卵巢组织内反复移动穿刺针，有时IVM可能是一种更安全可靠的选择。阴道壁或宫颈穿刺点的少量出血可用纱布压迫止血。患者出现持续一小时以上的弥漫性腹痛、恶心、呕吐、极度虚弱乏力可以认为是术后急性出血的典型症状［11］。少量盆腔内出血可给予止血药，卧床休息，严密观察血压、脉搏，一般可以自行停止，不需手术治疗。发生大量的不可控制的内出血，应在输液或输血条件下，立即剖腹手术治疗。

为避免感染，取卵术前应注意外阴、阴道、宫颈的清洁和冲冼，手术时尽量减少穿刺次数，避免损伤肠管，必要时应用抗生素预防感染。一旦确认盆腔感染发生，应放弃后续的步骤，并进行相应的治疗。

三、ART助孕治疗后的妊娠并发症

1．自然流产：据文献报道，ART助孕的异位妊娠率和自然流产率比自然妊娠高［13］，造成这种现象的原因可能是输卵管异常、生殖道畸形、子宫内膜异位症、患者年龄偏高、染色体异常率高，以及较高的多胎妊娠率［13，14］。

2．多胎妊娠：发生多胎妊娠的可能原因包括：IVF的成功率难以满足人们的要求，人们试图通过多胚胎移植提高妊娠率；缺乏可靠的预测胚胎生存和种植潜能的方法，无法提高单胚胎移植的妊娠率；临床医生和患者尚不能充分认识和估计多胎妊娠的风险。来自瑞典的研究发现，单胚胎移植和双胚胎移植后多胎妊娠的发生率分别为1．2%和21．2%［15］。据文献报道，双胎妊娠的早产率、低出生体重儿发生率、极低出生体重儿发生率均显著增高，新生儿呼吸窘迫综合征、脓毒症和黄疸的发生率显著增高，孕妇先兆子痫发生率、胎膜早破率和剖宫产率显著增高［16］。多胎妊娠使不良妊娠结局增加，危害母儿健康，是ART必须面对的问题之一。我们提倡选择性单胚胎移植。

3．产科并发症：由于ART助孕成功的孕产妇年龄偏大，与自然妊娠相比其产科并发症发生率可能较高，尤其是多胎妊娠更加明显。从1985年至今，多个队列和病例对照研究报道，相比自然妊娠，ART妇女妊娠期并发症的风险增加，如流产、异位妊娠、先天性畸形、早产、低出生体重、妊娠期糖尿病和先兆子痫。许多系统性综述、Meta分析和大型人口研究也认为ART妊娠会导致产科不良结局增加，尤其是与单胎妊娠相比的双胎妊娠［13］。这些不良的结局增多的原因目前尚不清楚，我们不知道究竟是ART技术（如卵巢刺激、配子操作、冷冻保存和体外培养）还是潜在的母方因素扮演着更重要的角色。有些研究指出COS或冷冻保存技术更加影响妊娠结局，而有些研究则认为母方因素，如年龄、种族、医疗条件和不孕原因等可能是更重要的决定因素［13］。由于ART的多胎妊娠发生率较高、年龄较大、胎儿珍贵，其剖宫产率也高于正常人群。

四、远期影响

由于ART治疗中促排卵药物的应用会增加循环中的雌激素水平，一直以来人们对这些药物的应用是否会增加患雌激素敏感性肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌等）的风险表示深切担忧。此外，对于大多数年轻的乳腺癌幸存女性，未来的生育问题也令人担忧。

一项多中心病例对照研究中，对4，575名已知存在乳腺癌扩散的妇女和4，682名有乳腺癌病史的妇女的问卷调查显示，除了使用超过6个周期（或月）的人绝经期促性腺激素（HMG）外，没有发现促排卵药物的使用会影响乳腺癌的发展［17］。一项对1900～2013年25个研究的综合分析认为，鉴于显示卵巢癌风险增加的回顾性研究缺少对潜在混杂因素的估计以及样本量较小，因此目前没有确切证据表明超促排卵药物会增加罹患卵巢癌的风险［18］。接受IVF治疗的不孕妇女交界性卵巢癌的风险可能会增加［18］。

因此，临床医生应适当评估诱发排卵中高水平的雌激素和孕激素对乳腺癌和卵巢癌生长的潜在危险。对接受过促超排治疗的患者应追踪检查，特别是有高危因素者，以便及时发现肿瘤并进行治疗。

ART的广泛应用为众多不育症患者带来了福音，然而其引起的并发症也给患者带来了痛苦，甚至可能威胁患者生命。临床医生应严格掌握辅助生殖相关技术的应用指征，对患者进行充分评估，为每位患者制定个体化治疗方案，及时预测、发现和治疗相关并发症，在保证临床妊娠率的同时，最大限度地缓解患者的不适和痛苦。

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