利福平降低硝苯地平降压效果的案例分析

陈旭丽，王金明，杨赛成，王石健

0 引言

利福平对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌等)在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用，是目前抗结核治疗的一线药物[1]。但是利福平对肝微粒药酶有诱导作用，为强诱导剂，可引起药物相互作用，配伍用时可使靶药代谢加速，疗效降低[2]。如：利福平可使口服降糖药[3]、地高辛[4]、口服避孕药[5]、他克莫司[6]、伏立康唑[7]等药物加速代谢，影响治疗效果。利福平可降低硝苯地平的降压效果，笔者结合我院临床病例予以分析，为同行提供参考。

1 病例介绍

患者，男，73岁，2013年10月31日因“咳嗽咳痰半年，发现肺部占位1月余”入院，入院查体：T 36.8 ℃，P 72次/min，R 20次/min，BP 128/64 mmHg。查血常规：白细胞3.9×109/L，中性粒细胞58.3%，淋巴细胞32.1%，红细胞3.43×1012/L，血红蛋白106 g/L，血小板154×109/L，血沉64 mm/h，超敏C反应蛋白<0.50 mg/L；癌胚抗原：2.4 ng/mL，甲胎蛋白：4.5 ng/mL。三次抗酸涂片：浓缩集菌抗酸检测(阴性)。辅助检查：PET-CT提示“左肺上叶后段肺结核伴小空洞形成首先考虑，疤痕Ca暂不除外，纵隔内高代谢淋巴结，多考虑炎性增生”。10月17-29日于其他医院住院治疗，结核感染T细胞检测：结核感染T细胞70 pg/mL，予异烟肼、利福平、乙胺丁醇抗结核治疗。既往有高血压史16年，无药物过敏史。平时服降压药硝苯地平控释片30 mg qd，血压控制在140/90 mmHg以下。入院诊断：①左上肺结节，肺结核；②冠状动脉粥样硬化性心脏病；③颈动脉支架植入术后；④高血压3级；⑤痛风；⑥胆囊息肉；⑦心包积液；⑧骨关节炎；⑨右上肢静脉炎。入院后继续予异烟肼片0.3 g qm、利福平胶囊0.45 g qm、乙胺丁醇片0.75 g qm、吡嗪酰胺片0.5 g tid口服抗结核治疗，予硝苯地平控释片30 mg qm降血压，予辛伐他汀片、注射用还原型谷胱甘肽、碳酸氢钠片、阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片等降血脂、保肝、抗痛风、抗血小板聚集对症治疗。抗结核治疗3周后，血压逐渐升高，波动于150～210/70～90 mmHg，最高血压210/90 mmHg，硝酸甘油微泵给药降低血压(根据血压情况调整用量)，并给予厄贝沙坦氢氯噻嗪片、硝苯地平缓释片、盐酸贝那普利片控制血压。但停用硝酸甘油后患者血压仍高，最高为190/90 mmHg，心内科、神经内科医师及临床药师会诊后，认为利福平诱导肝微粒体酶活性，加速硝苯地平代谢，建议停用利福平胶囊，患者目前诊断为高血压3级，改用厄贝沙坦氢氯噻嗪片、美托洛尔片、可乐定片等药联合降压。按会诊治疗方案治疗1周后，患者血压控制在140/90 mmHg左右，于2013年11月17日病情好转出院。

2 讨论

结核病是严重危害公众健康的全球性公共卫生问题，我国是全球第二大结核病高负担国家[8-9]。对活动性肺结核的治疗目前仍以药物治疗为主，并且坚持早期、联用、适量、规律和全程使用敏感药物的原则。临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类，一线抗结核药物兼具最好疗效和可耐受的特性，主要有利福平(Rifampicin，R)、异烟肼(Isoniazid，H)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide，Z)、乙胺丁醇(Ethambutol，E)、链霉素(Streptomycin，S)，二线抗结核药物有阿米卡星、对氨基水杨酸、左氧氟沙星等。

在目前的化疗方案中，利福平已成为不可或缺的主要药物，如《中国结核病防治规划实施工作指南》(2008年版)中的推荐治疗方案：①初治活动性肺结核化疗方案：2H3R3Z3E3/4H3R3或2HRZE/4HR；②复治涂阳肺结核化疗方案：2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3或2HRZES/6HRE。

涂阴活动性肺结核病的诊断要点是必须具备以下指标[10]：①至少3份痰标本涂片镜检抗酸杆菌阴性；②符合活动性肺结核病变的胸部X线表现(有或无肺结核临床症状)；③临床上可排除其他非结核性肺部疾患。本例患者诊断为涂阴肺结核，符合诊断标准。

本例老年男性患者的基础疾病较多，患肺结核的同时合并高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、痛风、胆囊息肉等多种疾病，医生在选用利福平治疗肺结核时，未充分考虑到药物的相互作用。利福平是CYP3A诱导剂，同时也上调P-gp表达，与其他药物合用时，易改变其他药物的体内药物代谢动力学过程，从而引发不良反应[11]。细胞色素P450(CYP)是一类主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶，利福平对CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6均存在诱导效果，对CYP3A4的诱导作用最强，在培养的人肝细胞中，利福平可增加超过50倍的CYP3A4。硝苯地平是二氢吡啶类钙离子拮抗剂，适用于各种类型的高血压，其控释片口服1次/d，在24 h内药物释放以等速定时定量释放，血药浓度维持较稳定，血压控制较平稳，降压效果较好，依从性好。然而，硝苯地平是CYP3A4的底物[12]，可因利福平对CYP3A4的诱导作用而使其肝脏代谢加快，血药浓度降低，降压效果减弱。本例患者使用利福平3周后血压逐渐升高，波动于150～210/70～90 mmHg，是由于利福平诱导CYP3A4，肝药酶活性增加，使硝苯地平血药浓度低，无法维持降压效果。

老年患者通常患多种基础疾病，其临床联合用药呈现普遍化和常规化，药物间的相互作用将成为临床急需面对的问题。由于专业和工作性质的局限性，医师对治疗的疗效更关注，容易忽视药物间的相互作用，药师应就药物相互作用可能引发的不良后果，通过多种途径提醒临床医生，促进合理用药。

参考文献：

[1] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2009)[J].中华结核和呼吸杂志,2010,33(7):485-497.

[2] 李静.利福平与其他药物的相互作用分析[J].中国现代药物应用,2010,4(1):137.

[3] 陈丽芳,黄淑萍,王倩,等.利福平与口服降糖药的相互作用[J].天津药学,2012,24(4):74-76.

[4] 李倩,潘桂湘.地高辛药动学相互作用的研究概述[J].辽宁中医杂志,2011,38(4):704-705.

[5] 陈绣瑛,黄丽丽.口服避孕药与其他药物的相互作用及注意事项[J].中国实用妇科与产科杂志,2009,25(10):735-738.

[6] 王志宏,刘蕾.他克莫司的药物相互作用研究进展[J].中国全科医学,2010,13(4):430-434.

[7] 孟现民,张莉.伏立康唑药物相互作用与处理对策[J].中国新药与临床杂志,2009,28(6):415-420.

[8] 王黎霞,成诗明,陈明亭,等.2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告[J].中国防痨杂志,2012,34(8):485-508.

[9] 中华人民共和国卫生部.2012中国卫生统计年鉴[M].北京:中国协和医科大学出版社,2012:8.

[10]中华人民共和国卫生部.初治涂阴活动性肺结核病人免费治疗管理指南(试行)[J].中华结核和呼吸杂志,2005,28(10):667-669.

[11]何雪辉,杨志宏,孙晓波.基于细胞色素P450 3A和P-糖蛋白调节交叠性评述药物相互作用及相关机制[J].中国药学杂志,2013,48(9):657-662.

[12]周亚男,杨梦,左笑丛.钙拮抗剂与他克莫司的药物相互作用[J].中国药学杂志,2013,48(2):81-84.