抑郁症发病机制与临床抗抑郁药研究进展

王婷婷，吴辉，张蓓蓓，吴晓俊，王峥涛

（1. 上海市复方中药重点实验室，上海市201203；2. 上海中医药大学中药研究所，上海市201203）

引言

抑郁症(depression)是指由多种因素如心境障碍、遗传等引起的，以显著而持久的心境低落和认知功能障碍为主要临床特征的一类心境及情感障碍。随着社会压力的加剧，抑郁症已成为现代社会的常见病，严重危害着人类的身心健康。近年来，对抑郁症病理认识的逐步深入，抗抑郁药作用机制的研究也取得了较大的进展。传统的单胺递质和受体理论已不能充分解释抗抑郁药的临床效应滞后现象，而一些新的作用机制则越来越引起人们的重视。现就抑郁症的病因病理机制和抗抑郁药作用机制的研究现状作一综述。

1 抑郁症的生化机制研究进展

1.1 神经递质假说

在中枢神经系统内存在一些小分子的极性化合物，它们可以透过血-脑脊液屏障，起到神经传递作用。现脑内已经发现约50余种类似神经递质的化合物，其中，与抑郁症相关的神经递质有：乙酰胆碱（Ach），去甲肾上腺素（NE），肾上腺素（A），多巴胺（DA），5-羟色胺（5-HT），谷氨酸（Glu），γ氨基丁酸（GABA）等。

1.1.15-羟色胺（5-HT）

早在1967年Alec Coppen就提出抑郁症的5-HT假说，并已成为普遍接受的抑郁症发病机制之一。抑郁症患者临床表现出脑干和额叶5-HT 含量降低，海马5-HT 受体总量减少[1]。而增加脑内5-HT水平可以有效减轻抑郁症症状[2]。然而在新的一项研究表明，5-HT合成限速酶色氨酸羟化酶（TPH2）基因敲出小鼠并未表现出抑郁症状，并且从整体而言，基因敲除小鼠对选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)并无反应[3]，该结果提示，5-HT可能在抑郁症中并不是唯一的重要角色，可能有其他因素共同参与。这个研究为新型抗抑郁药的研发带来重要参考信息。

5-HT受体在海马中广泛分布，是目前抗抑郁治疗的主要靶点之一，包括5-HT1A-B，5-HT2A-C，5-HT3，5-HT4，5-HT5A-B，5-HT6，和5-HT7。其中5-HT1A是目前被认为与抑郁症最密切相关的受体。抑郁症自杀患者脑干中缝背核5-HT1A受体减少[4]，但也有研究表明抑郁症患者5-HT1A受体表达增加[5]，并且表明5-HT 自身受体的增加可抑制5-HT 的释放，从而导致抑郁症的发生[6]。5-HT2受体在抑郁症的病因及抗抑郁药的研究中也较为受到关注，研究表明抑郁症患者脑内5-HT2A受体密度显著增加[7]。

1.1.2儿茶酚胺

儿茶酚胺类神经递质包括多巴胺（DA）、肾上腺素（A）和去甲肾上腺素（NE）等，其中DA是神经精神疾病中研究得最多的脑内神经递质之一。

1.1.2.1多巴胺（DA ）

Randrup在1975年首先提出DA可能参与抑郁症的发病。中脑-皮质-边缘DA通路控制着认知、情感、内分泌调节和摄食等许多功能，抑郁症患者DA能系统功能低下。Jay TM等通过刺激中脑腹侧背盖区而加强前额皮质DA的释放，最终导致海马-额叶皮质传递的长时间增效作用，并且刺激海马导致瞬间但显著的前额皮质DA释放和D1(DA受体)受体的激活。结果提示，抑郁症病人DA能功能低下将导致海马-额叶皮质突触可塑性的受损，从而出现认知功能障碍[8]。

研究发现，长期应激刺激，大鼠边缘系统的 D1受体密度显著增加了29%，而给予抗抑郁药物治疗后D1受体密度降低，表明 D1受体参与了抑郁症的病理机制[9]。

1.1.2.2去甲肾上腺素（NE）

Bunney最早提出抑郁症的去甲肾上腺素降低假说[10]。研究普遍认为NE含量下降或活性下降会引起抑郁，反之则发生狂躁。但目前的研究不一致，也有研究发现抑郁症患者脑脊液和血清中NE高于正常对照组[11]。而Wik 等发现抑郁症脑脊液中NE的代谢正常。这些研究的不一致可能由于中枢及血清中NE含量与抑郁症病程长短和严重程度有关。

与抑郁症有关的肾上腺素受体有α1、α2、β1、β2，抑郁症患者NE的持续降低将导致β受体代偿性超敏，并反馈性调节突触前膜α2受体超敏，而该受体激动能抑制腺苷酸环化酶系统，最终增高胞浆Ca2+浓度，抑制NE合成和释放[12]。

1.1.3氨基酸类神经递质

氨基酸类包括谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）、γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）等，是中枢神经系统中的大部分神经递质，其中Glu 和 Asp 对神经元有极强的兴奋作用，故为兴奋性氨基酸（excitatory amino acid,EAA），GABA和 Gly 对神经元有抑制作用，故称为抑制性氨基酸（inhibitory amino acid IAA）[13]。

1.1.3.1谷氨酸（Glu ）

谷氨酸是脑内含量最高的一种兴奋性氨基酸（EAA），临床及动物研究均表明抑郁症与中枢及外周血中Glu含量升高有关。研究表明，慢性应激刺激后谷氨酸大量释放，并选择性作用于海马神经元，细胞外堆积的EAA递质持续而强烈地作用于膜受体，使细胞膜通透性增高，引起 Ca2+大量内流，造成细胞内 Ca2+超载，产生神经元损害[14]。

动物实验研究表明，NMDAR（谷氨酸受体）拮抗剂CGP（一种竞争性的NMDAR受体拮抗剂）可以减少大鼠游泳不动时间，产生抗抑郁作用[15]。

1.1.3.2γ-氨基丁酸（GABA）

GABA是脑内主要的抑制性神经递质，可通过抑制兴奋性神经递质的释放而产生抑制效应。研究表明抑郁症患者枕叶皮质区GABA含量降低，而Glu含量升高，提示抑郁症可能存在脑内兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸比例的变化[16,17]。研究表明，下丘脑室旁核(PVN）中的GABA失调也会导致CRH免疫反应性神经元的过度激活，这是抑郁症患者HPA轴活性亢进的重要机制之一[18]。

GABA受体功能障碍也与抑郁症密切相关，动物实验表明抑郁大鼠海马 GABAA受体表达量下降[19]，而GABA受体的激动或拮抗剂往往可能成为神经、精神类治疗药物[20]。

1.1.4乙酰胆碱(ACh)

早在1972年，Janowsky等就推测乙酰胆碱与肾上腺素失衡会引发抑郁症。研究表明，压力状态下，脑内乙酰胆碱能神经元功能亢进，中枢乙酰胆碱更新加快，导致HPA轴功能亢进，皮质醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)升高，最终导致抑郁症的发生，这也说明胆碱能和单胺能神经系统共同作用于调节情绪[21]。

研究发现拮抗烟碱型乙酰胆碱受体，可以减少抑郁症患者突然的情绪变化和双向抑郁症患者的抑郁症状，具有稳定情绪的作用[22]，这个研究提示开发胆碱能受体拮抗剂可以作为情绪稳定药。

1.1.5肽类神经递质

神经肽是一类内源性小分子活性肽，在体内发挥广泛而又重要的调节作用，主要包括学习、记忆、情绪、睡眠、应激反应、摄食、免疫等，与抑郁症的发生发展关系密切[23,24]。目前最受关注的有P物质和神经肽（neuropeptide Y，NPY）。

1.1.5.1P物质

P物质由11个氨基酸组成，是一种脑肠肽类的激素样物，也是最早发现的神经肽类物质。抑郁症患者脑脊液和血浆中P物质水平升高，而P物质静脉输入健康的成年男子体内，将导致与抑郁症状相似的情绪、睡眠及内分泌指标的改变[25]。持续阻滞激肽受体可增强海马内5-HT神经传递功能[26]，这种作用很可能与其抗抑郁作用有关。

1.1.5.2神经肽 Y（neuropeptide Y，NPY）

NPY主要分布在边缘系统和神经内分泌系统，以海马内浓度最高。其异常表达可能是抑郁发作的重要机制[27]。有研究发现，抑郁症患者脑脊液中NPY的浓度明显降低，然而也有研究证明NPY与抑郁症没有直接关系[28]。这些结论不一的原因可能是由于脑中NPY含量与抑郁症的病程长短也有关，其具体原因还需进一步研究。

1.2 神经可塑性假说

脑影像学和尸检研究的资料表明，抑郁症患者边缘系统部分脑区结构改变、功能受损，为神经可塑性机制参与抑郁症病理改变提供了临床依据。动物实验也表明抑郁模型组动物脑区结构发生了变化。磁共振成像（MRI）可见抑郁症患者额叶皮质、海马、杏仁核、腹侧纹状体等脑区萎缩[29]。其中，海马是目前抑郁症中研究最多的区域，持续刺激会导致海马萎缩和海马神经元再生受损，而抗抑郁药物具有增加海马体积及其神经发生的作用[30]。

1.3 免疫功能紊乱

以往，抑郁症病人多被认为免疫功能低下，而近年来越来越多的证据显示，抑郁症病人存在免疫功能的激活。一项尸检报告显示，未经治疗的抑郁症患者前额叶脑组织IL-l、IL-2、IL-3、IL-5、IL-8、IL-9、IL-12A、IL-13、IL-15、IL-18、IL-10、IFNγ和TNF-α表达增加[31]。也有研究表明脂多糖诱导小鼠免疫激活后，表现游泳和悬尾不动时间增加，糖水消耗降低等抑郁行为，而抗抑郁药可以逆转这种抑郁状态[32]。这些研究均表明抑郁与炎症导致的免疫功能紊乱具有相关性。

1.4 神经内分泌紊乱

临床上，抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)处于异常激活状态，血清皮质醇水平明显升高。同样，动物实验表明皮质酮（CORT）水平升高可诱导抑郁症状，表现为小鼠游泳悬尾不动时间增加，导致儿茶酚胺代谢中最重要的限速酶络氨酸羟化酶（TH）表达异常[33]，也可引起糖皮质激素和盐皮质激素受体表达异常，诱导神经元凋亡，破坏海马的结构和功能[34]，诱发5-HT、NE神经元功能障碍，引起中枢单胺递质紊乱[35]，最终可引发或加重抑郁症。

1.5 遗传因素影响

流行病学调查表明，抑郁与遗传因素有关，抑郁症患者的家属患同类疾病的机率约为普通人的15倍，且血缘关系越近，患病的机率越高。有研究表明，抑郁症和5-HT转运体（5-HTTLPR）基因多态性相关。S等位基因可能是抑郁症人群的易感基因，特别是女性，携带S等位基因的重度抑郁症患者更易自杀[36]。

2 抗抑郁药物的分类

抑郁症的具体发病机制目前尚不清楚，较多研究提示中枢神经系统单胺类神经递质传递功能下降为其主要病理改变，故目前大多数抗抑郁药均通过不同途径提高神经元突触间隙单胺类神经递质的浓度，以期达到治疗目的。根据药物作用机制不同，抗抑郁药物可按以下进行分类：

2.1 三环类抗抑郁药(tricyclic antidepresant，TCAs）

TCAs属第一代单胺再摄取抑制剂，代表药物有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林和多虑平。三环类的药物主要通过抑制突触前膜对单胺递质5-HT 和NE 的再摄取过程，增加突触间隙5-HT，NE 的浓度，达到治疗抑郁症的效果[37]。此类药物的不良反应多为出汗增多，但发生机制还不确定，可能与NE能有关。

2.2 单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOIs）

MAOIs是最早发现的抗抑郁药，主要代表药有异丙肼、苯乙肼、环丙肼等。此类药物通过抑制中枢神经系统单胺类神经递质的氧化代谢而提高其在神经元突触间隙浓度。过去的几十年研究发现了大量的新型单胺氧化酶抑制剂，总的来说可以分为三代。第一代为不可逆的非选择性的单胺氧化酶抑制剂，第二代为不可逆的选择性的单胺氧化酶抑制。第一代和第二代抑制剂应用于临床时常引发心血管等疾病，因此已被弃用。第三代为具有选择性的、可逆的MAO-A抑制活性化合物，以氯贝胺为代表药物。该类药物的不良反应较多，包括头痛，口干，失眠、便秘、视力模糊、恶心、周围性水肿、遗忘、眩晕、外伤、排尿困难、乏力和肌肉痉挛。

2.3 选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）

SSRIs主要通过选择性抑制5-HT再摄取，使突触间隙5-HT含量升高，代表药物有氟西汀、帕罗西汀和舍曲林等。该类药物口服吸收良好，生物利用度较高，与TCAs比较具有高度安全性和耐受性，心血管系统的安全性高，对焦虑症状疗效好，适用于各种类型抑郁症。Baldwin等[38]进行的一项早期Meta分析表明，以汉密尔顿抑郁量表进行评估，SSRIs能减少自杀率。但Fergusson等[39]进行的一项Meta分析显示，与安慰剂比较，SSRIs引起致命性的自杀企图风险并无统计学差异。这些结果表明，SSRIs也许只是针对特殊患者或者特定病程的患者才能减少自杀率。目前，该类药物的不良反应有恶心、头痛、失眠、口干、乏力、出汗、便秘、头晕和震颤。

2.4 5-HT与NE再摄取抑制剂（serotonin noradrenaline reuptake inhibitor，SNRIs）

SNRIs具有5-HT和DA双重摄取抑制的作用。代表药物有文拉法辛和度洛西汀。SNRIs较SSRIs作用强，可与TCAs交替治疗抑郁症。Ejnarson等通过对多项随机对照研究，发现文拉法辛缓释剂对抑郁症的疗效优于TCAs和SSRIs[40]。该类药物在治疗早期会出现一些不良反应，包括高血压、出汗和恶心等。

2.5 5-HT2A受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂（serotonin antagonist and reuptake inhibitor, SARIs）

SARIs是一种5-HT增强剂，代表药有曲唑酮和奈法唑酮。其抗抑郁作用与氟西汀相当，其特点是镇静和抗焦虑作用比较强，没有SSRIs类药物常见的不良反应，并在改善失眠、性欲下降等方面有一定优势，也适用于抑郁维持治疗及老年抑郁。奈法唑酮总体安全，耐受性好，常见的不良反应为头晕、无力、口干、恶心、便秘。一些临床报道有些病人服用曲唑酮有一些肝坏死现象。

2.6 NE与DA再摄取抑制剂（NE and DA reuptake inhibitors,NDRIs）

NDRIs作用机制为抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，适用于对其他抗抑郁药疗效不明显或不能耐受的抑郁症患者。代表药物为安非他酮。其抗抑郁疗效与TCAs相当，并可以减轻对烟草戒断症状的渴求，可用于戒烟药物对食欲和性欲没有影响，但高剂量可诱发癫痫。严伟良[41]通过临床观察发现安非他酮和帕罗西汀，2组改善抑郁症状的起效时间相似，但安非他酮组药物不良反应较帕罗西汀组少。

2.7 NE能和特异性5-HT能抗抑郁药（noradrenaline and specific serotonin antidepression, NSSAs）

NSSAs通过阻断中枢突触前NE能神经元α2自身受体及异质受体，加强NE和5-HT从突触前膜的释放，代表药为米塔扎平。最常见的不良反应为嗜睡、食欲增加、体重增加和口干。临床研究表明使用米塔扎平SolTab与舍曲林相比，起效迅速，而且在增强患者遵从性方面也显示出优势[42]。

2.8 选择性去甲肾上腺素回吸收抑制剂（noradenaline reuptake inhibitor,NARI）

NARI阻断NE再吸收泵，增加NE的含量，代表药有瑞波西汀(rehoxetin）。抑郁患者在额叶皮质处NE的再吸收使DA失活，因此该类药物通过抑制NE的再吸收增加DA的含量。李华芳等[43]通过临床研究发现，瑞波西汀治疗抑郁伴随焦虑症状的作用有一定的优势；患者对瑞波西汀的耐受性好。该药在惊恐障碍和双相情感性障碍的抑郁患者中应用尚有待进一步研究。该药物导致的不良反应有口干、便秘、出汗、失眠、尿潴留等。

2.9 5-HT再摄取激动剂（SSRAs）

SSRAs药理作用独特，可增加突触前5-HT的再摄取，增加囊泡中5-HT的储存，且改变其活性，使突触间隙5-HT浓度减少，而对5-HT的合成及突触前膜的释放无影响，能改善抑郁症伴发的焦虑症，代表药物有噻奈普汀。

2.10 褪黑激素（MT1、MT2）受体激动剂及5-HT2c受体拮抗剂

这类药物是将褪黑激素（MT1、MT2)受体激动剂活性与5-HT2C受体拮抗剂的性能相结合，代表药物为阿戈美拉汀（agomelatine）。作为新型抗抑郁药，该类药物最大的优点是不良反应较少，尤其对心功能损害较小，常见的有头痛、恶心、乏力。

2.11 植物提取类抗抑郁药

西药的药理作用靶点单一，毒副作用大，植物提取类抗抑郁药已经成为人们研究的重点目标。目前世界上广为应用是贯叶连翘，其活性成分是金丝桃素，作用机制主要为抑制5-HT、NA、DA 的再摄取而发挥抗抑郁作用。另外，巴戟天、银杏、阔叶缬草、无毒棉籽、积雪草、石菖蒲、槟榔等都已经被报道具有抗抑郁作用，并已经成为研究得热点，具有很高的开发价值。

3 结语

随着抑郁症病理机制认识的加深，临床的治疗和药物选择也会越来越清晰。但目前临床使用的治疗药物大多通过改变神经递质类代谢、转运或信号传递过程改善病情，实际上抑郁病症的发病机制可能存在显著的个体差异，以及多种因素诱导、多靶点、途径的异常改变，因此单纯使用这些药物可能对某些病人没有疗效或者长期使用出现耐药性。尽管抗抑郁药物已经不再限于经典的三环、四环类抗抑郁药，而新型抗抑郁药不断进入临床，但具有多靶点、多系统、安全、不良反应小、耐受性好、快速有效且方便的抗抑郁药物的研发仍将是未来主要的研究方向。传统中药具有显著的多靶点、多途径作用，也许会成为治疗抑郁病症的希望所在。

[1] Meyer J, Mc M S, Kennedy S,et al.Dysfunctional attitudes and 5-HT-2A receptors during depression self-harm. Am J Psychiatry,2003, 160(1): 90-99.

[2] Kang M, Pyun K, Jang C,et al.Nelumbinis semen reverse decrease in hippocampal 5-HT release induced by chronic mild stress in rats.J Pharm Pharmacol, 2005, 57: 651-656.

[3] Mariana A, Michaael J, denise I,et al.Mice genetically depleted of brain serotonin do not display a depression-like behavioral phenotype. ACS Chem Neurosci, 2014,5(10): 908-919.

[4] Arango V, Underwood M D, Boldrini M,et al.Serotonin 1A receptors, serotonin transporter binding and serotonin transporter mRNA expression in the brainstem of depressed suicide victims.Neuropsychopharmacology, 2001, 25(6): 892-903.

[5] Parsey R V, Oquendo M A, Ogden R T,et al.Altered serotonin 1A binding in major depression: a [carbonyl-C-11] WAY 100635 positron emission tomography study. Biol Psychiatry, 2006, 59(2):106-113.

[6] Arango V, Underwood M, Boldrini M,et al.serotonin 1A receptors, serotonin transporter binding and serotonin transporter mRNA expression in the brain stem of depressed suicide victims.Neuropsychopharmacology, 2001, 25(6): 892-903.

[7] Shelton R C, Sanders B E, Manier D H,et al.Elevated 5-HT 2A receptors in posmortem prefrontal cortex in major depression is associated with reduced activity of protein kinase A. Neuroscience,2009, 158(4):1406-1415.

[8] Jay T M, Rocher C, Hotte M,et al.Plasticity at hippocampal to prefrontal cortex synapses is impaired by loss of dopamine and stress: importance for psychiatric diseases. neurotox Res, 2004,6(3): 233-144.

[9] Ossowska G, Nowa G, Kata R,et al.Brain monoamine receptors in a chronic unpredictable stress model in rats. Neural Transm, 2001,108(3): 311-319.

[10] Bunney W E J. The current status of research in the catecholamine theories of affective disorders. Psychopharmacol Commun, 1975,1(6): 599-609.

[11] 候彩兰, 贾福军, 陈佐明, 等. 重症抑郁症患者脑脊液中P物质、神经肽Y、5-羟色胺及去甲肾上腺素含量的研究.中华精神科杂志, 2005, 38(40): 198-201.

[12] Sulser F, Gillespie D D, Mishra R,et al.Desensitization by antidepressants of central norepinephrine receptor systems coupled to adenylate cyclase. Ann N Y Acad Sci, 1984, 430: 91-101.

[13] 关新民. 医学神经生物学. 北京: 人民卫生出版社, 2002.

[14] 耿站辉, 程义勇, 马秀玲, 等. 应激对大鼠海马Glu、NMDA受体通路的影响及锌的保护机制. 中国应用生理学杂志, 2003, 19(2):161-164.

[15] Przegalinski E, Takarczynska E, Deren-Wesolek A,et al.Antidepressant-like effects of a partial agonist at strychnineinsensitive glycine receptors and a competitive NMDA receptor antagonis. Neuropharmacology, 1997, 36(1): 31-37.

[16] 唐亚梅, 赵宏深, 秦立新, 等. 慢性轻度不可预见性应激抑郁模型大鼠脑组织谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度的变化. 广东医学, 2013,349(20): 3098-3100.

[17] Sanacora G, Gueorguieva R, Epperson C N,et al.Subtype-specific alternations of gamma-aminobutyric acid and glutamate in patients with major depression. Arch Gen Psychiatry, 2004, 61(7): 705-713.

[18] 高尚锋.神经递质GABA和NO在抑郁症患者和应激模型中的病理意义. 2012.

[19] Lussier A L, Romay T, Caruncho H J,et al.Altered GABAergic and glutamateric activity within the rat hippocampus and amygdala in rats subjected to repeated corticosterone administration but not restraint stress. Neuroscience, 2013, 231: 38-48.

[20] 袁莲芳, 陈果, 贾宏阁, 等. GABAA受体研究现状. 现代临床医学,2014, 40(2): 89-92.

[21] Fountoulakis K, Fotiou F, Lacovides A,et al.Changes in pupil reaction to light in melancholic patients. Int J Psychopysiol, 1999,31(2):121-128.

[22] Silver A A, Shytle R D, sheehan K H,et al.Multicenter, doubleblind, placebo-controlled study of mecamylamine monotherapy for Tourette's disorder. J Am Acad Chil Adolesc Psychiatry, 2001, 40(9):1103-1110.

[23] 江开达.精神药理学. 北京: 人民卫生出版社, 2011.

[24] 杨斌, 王有德, 叶兰仙, 等. 抑郁症患者血浆神经肽Y含量变化及其影响因素. 中国临床康复, 2006,10(46): 106-108.

[25] Lieb K, Ahlvers K, Dancker K,et al.Effects of the neuropeptide substance P on sleep, mood, and neuroendocrine meausres in healthy young men. Neuropsychopharmacology, 2002, 27(6): 1041-1049.

[26] Blier P, Gobbi G, Haddjeri N,et al.Impact of substance P receptor antagonism on the serotonin and norepinephrine systems: relevance to the antipressant/anxiolytic response. J Psychiatry Neurosci, 2004,29(3): 208-218.

[27] Cheung H W, Du J, Boehm J S,et al.Amplification of cRKL induces tranformation and epidermal growth factor receptor inhibitor resistance in human non-small cell lung cancer. Cancer Discov, 2011,1(7): 608-625.

[28] Ordway G A, Stockmeier C A, Meltzer H Y,et al.Neuropeptide Y in frontal cortex is not altered in major depression. J Neurochem, 1995,65(4): 1646-1650.

[29] Mervaala E, Fohr J, Kononen M,et al.Quantitative MRI of the hippocampus and amygdala in severe depression. Psychol Med,2000, 30(1): 117-125.

[30] Sheline Y I, Gado M H, Kraemer H C. Untreated depression and hippocampal volume loss. Am J Psychiatry, 2003, 160(8): 1516-1518.

[31] Shelton R C, Claibome J, Sidoryk-Wegrzynowicz M,et al.Altered expression of genes involved in inflammation and apoptosis in frontal cortex in major depression. Mol Psychiatry, 2011, 16(7):751-762.

[32] Wang Z, Zhang Q, Yuan L,et al.The effects of curcumin on depressive-like behavior in mice after lipopolysaccharide administration. Behav Brain Res, 2014, 274: 282-290.

[33] Yunan Z, Ru M, Jia S,et al.A mouse model of depression induced by repeated corticosterone injections. Eur J Pharmacol, 2008,581(1-2): 113-120.

[34] Mc C D L, Herman J P. mineralocorticoid receptors regulate Bcl-2 and p53 mRNA experssion in hippocampus. Neuroreport, 1998,9(13): 3085-3089.

[35] Dud F, Mokrani M, Monreal O J A,et al.Cortisol hypersecretion in unipolar major depression with melancholic features: dopaminergic,noradrenergic and thyroid correlates. Psychoneuroendocrinol, 2006,31(7): 876-888.

[36] 宋亚静, 张兰, 殷宏, 等. 5- 羟色胺转运体基因多态性和抑郁症的发病、性别、严重程度及自杀行为的相关性. 西安交通大学学报, 2008, 29(6): 674-678.

[37] Brunello N, Mendlewicz J, Kasper S,et al.The role of noradrenaline and selective, noradrenaline reuptake inhibition in depression. Eur Neuropsychopharmacol, 2002, 12(5): 461-475.

[38] Baldwin D, Bullock T, Montgomery D,et al.5-HT reuptake inhibitors,tricyclic antidepressants and suicidal behavior. Int Clin Psychopharmacol, 1991, suppl(3): 49-55.

[39] Fergusson D, Doucette S, Glass KC,et al.Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors:systematic review of randomized controlled trials. BMJ,2005, 330(7488): 396-402.

[40] Einarson T R, Ankian S R, Casciano J,et al.Comparison of extended-release venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors,and tricyclic antidepressants in the treatment of depression: metaanalysis of randomized controlled trials. Clin Ther, 1999, 21(2):296-308.

[41] 严伟良. 安非他酮与帕罗西汀治疗抑郁症的治疗依从性. 中国临床药理学杂志, 2012, 10: 731-733.

[42] Behnke K, sogaard J, Martin S,et al.Mirtazapine orally disintegrating tablet versus sertraline: a prospective onset of action study. J Chin Psychopharmacol, 2003, 23(4): 358-364.

[43] 李华芳, 马崔, 陈远光, 等. 瑞波西汀治疗抑郁伴随焦虑症状的临床疗效. 中国临床药学杂志, 2006, 15(6): 339-342.