薄膜包衣技术在中药缓控释制剂中的应用概况

2014-04-05张姚飞杨正兵谭安军

实用中医药杂志 2014年8期

张姚飞，杨正兵，龙永，谭安军

（重庆市永川区中医院，重庆402160）

1 薄膜包衣技术

利用多种化学稳定性强的惰性高分子化合物的物理性质差异及其分子排列和结构特点，在不改变化学性质的前提下，活化这类分子的特定基团，激活表面活性，改变原来单个物质的分子排列，形成新的成膜混合物，这种混合物称为薄膜包衣粉。薄膜包衣技术就是将薄膜包衣粉中加入溶媒，形成分散均匀的混合物，经喷膜包衣，形成数微米厚的塑性薄膜，将其包裹于加工物上的工艺过程。其工作原理是药片在包衣机中运转时，将包衣溶液或混悬液极细小的液滴喷射到片心的外表，通过接触、铺展及液滴间的相互结合，在片心表面形成一层衣膜，在这一过程中溶剂及片心之间发生两种作用，即溶剂对片心的渗透作用和溶剂的挥发作用。当溶剂的蒸发量恒定，且与溶剂喷入量相等时，包衣的过程达到平衡［1］。

传统的口服包衣片剂大部分是糖衣片，其主要辅料成分是滑石粉，使用滑石粉的糖衣片重量增大50%～100%。20世纪50年代美国生产出第一个薄膜包衣片。目前，国外生产的西药95%以上都采用薄膜包衣技术。相对于糖衣片，薄膜包衣片的优点是：①包衣时间短，一般仅需2～3h，包糖衣则一般需10～16h；②包同样的素片，糖衣片要比薄膜衣片重10倍以上；③衣片坚固，不易开裂；④衣层较薄，不遮盖片心刻字；⑤可以通过调整包衣粉配方，减少包衣对产品崩解度、溶出度的影响；⑥表面平整光洁，外形美观；⑦可以使用乙醇等非水溶剂。此外，对服药有特殊要求的药物，包薄膜衣后可减少药物对身体的损害，如非甾体抗炎药、磷酸氢盐、四环素、铁盐、缓释钾、奎尼丁等药物卡在食道中分解会引起食道炎，薄膜包衣减少了片剂卡于食道的几率，而且薄膜包衣不会在食道分解，避免形成黏膜溃疡，有助于预防食道炎。20世纪90年代中期，国内薄膜包衣技术得以广泛推广，特别是在中成药片剂生产方面的应用，大大提升了我国中成药制剂工业生产水平和中成药片剂质量。近年我国出现许多薄膜包衣粉生产企业，能生产各种类型的薄膜包衣粉，行业的研发和生产技术与国际先进水平的差距逐渐缩小，国产产品已完全能取代进口产品，而且我国生产的薄膜包衣粉已大量供应出口［2-4］。

2 中药缓控释制剂的剂型

微囊化技术：药物通过微囊化制成含药微粒或纳米粒，除了可达到缓释的目的外，还具有靶向作用，因而被广泛应用于抗肿瘤制剂中。

片剂：根据缓释机理的不同，可以分为膜缓控释片、口腔片、包衣片、渗透泵片、骨架片、胃内滞留片、生物黏附片等等。

缓释胶囊：是中药缓释制剂常选用的剂型，缓释作用源于胶囊剂的内容物。

近年来，缓控释制剂有了很大的发展，临床上常用的有缓控释片、胶囊、膜、微囊、微丸、乳剂等。故采用薄膜包衣技术的中药缓控释制剂中主要应用于片剂（特别是包衣片）、微丸以及由微丸装的胶囊等。

3 薄膜包衣在中药缓控释微丸的应用

微丸［5］作为药物的一种多剂量剂型（multi-unit dosage forms），在缓、控释制剂中的应用备受瞩目。作为剂量分散型制剂，与单剂量相比，具有许多优点。首先，微丸受食物输送节律的影响很小，药物吸收均匀而有规则，可以提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，提高生物利用度。其次，缓释微丸使药物在体内的滞留时间延长，血药浓度波动减小，不良反应发生率降低。再次，由于缓释或控释微丸的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，因此释药规律的重现性、一致性更佳。最后，微丸可改善药物的稳定性，如防止多种药物间的配伍禁忌，减缓药物的降解速度等。

宋洪涛等［6］分别采用以HPMC，Eudragit L-30D-55，Eudragit L100/S100为包衣材料制备pH依赖型梯度释药微丸，以冰片和人参总皂苷为检测指标，考察麝香保心pH依赖型梯度释药微丸的体外释放度。结果在模拟人体胃肠道pH变化条件下进行释放度实验中，冰片和人参总皂苷释放度的f2值为79.6。证明了脂溶性成分冰片和水溶性成分人参总皂苷在缓释的同时基本上达到了同步释放。

时军等［7］采用GPCG-1型流化床包衣设备和乙基纤维素水分散体对苦参总碱液投入包衣。结果发现包衣微丸外观光洁，成膜均匀，体外释放符合零级动力学方程。

现阶段薄膜包衣用于中药微丸或颗粒，主要在提高药物的抗氧、抗湿性，增加药物稳定性等方面。孙敏等［8］采用正交试验设计，筛选出黄藤素微丸的最佳制备工艺，即蒸馏水用量215g/1000粒、滚圆速度32Hz、微晶纤维素用量33%，成功地制备了黄藤素微丸。结果包衣增重4%，黄藤素微丸经薄膜包衣后，增强了微丸的抗湿性。

黄庆德等［9］为解决克癃胶囊吸湿问题时，以克癃胶囊中药颗粒吸湿率为指标，对影响克癃胶囊中药颗粒薄膜包衣的因素进行考察。结果以欧巴代（AMB型）为包衣材料，进液速度45～50mL/min，喷雾压力0.3MPa，蒸汽压力0.5MPa，物料温度55℃～50℃，进风温度78℃～68℃，出风温度40℃～35℃为包衣条件所制得的克癃胶囊对防吸湿有较好效果。

4 薄膜包衣在中药缓控释胶囊的应用

中药缓控释胶囊主要是将中药缓控释微丸装入胶囊制得。潘琦等［10］制备左金缓释胶囊时根据左金丸处方，将黄连和吴茱萸提取物制成素丸后，用5%乙基纤维素包衣液进行包衣，得左金缓释微丸，填充入硬胶囊内得缓释胶囊。结果缓释胶囊体外缓释特征明显平稳，持续释药达12h以上，达到了预期的缓释效果。

方芳等［11］用乙基纤维素等辅料包衣材料，以PEG1000为致孔剂，经薄膜包衣制备毛冬青缓释微丸胶囊，并以体外释放度试验来评价。结果实验表明体外释药符合Higuchi方程，Q=18.415t+29.649（r=0.9874）。毛冬青缓释微丸具有较好的释药性能，为一种较理想的口服缓释剂型。

5 薄膜包衣在中药缓控释片剂的应用

片剂通过薄膜包衣技术制备成缓控释制剂，其主要原理为通过包衣控制药物的扩散释放。包衣材料有醋酸纤维素、聚丙烯酸酯、EC、PVA等：随着包衣技术的发展。水分散体型包衣材料和品种不断增多，如聚丙烯树脂水分散体、EC水分散体、醋酸纤维素胶乳等，作为阻滞剂而延长水溶性药物的溶解一释放过程。将片剂用包衣阻滞材料包衣，是一种常用的制备缓释制剂的一种方法。在包衣时，还可一部分包衣，一部分不包衣或包厚度不等的衣层，不包衣部分起速释作用，包衣部分起缓释作用［2］。

周松等［12］采用骨架片和膜包衣法，选用HPMC、EC、PEG6000）、EudragitRS PO、EudragitL100-55和邻苯二甲酸二丁酯作为包衣液，制备盐酸伪麻黄碱缓释片。结果通过体外释放度的测定发现在不同的辅料以及包衣液的条件下，盐酸伪麻黄碱片体外都具有缓释作用。

刘欣等［13］利用丙烯酸树脂水分散体包衣技术制备pH敏感-时间控释型盐酸小檗碱结肠定位包衣片，采用滚转包衣机多层薄膜包衣技术，以羟丙甲纤维素HPMC作为隔离层，pH敏感型丙烯酸树脂EudragitL30D-55与Eudragit S100混合包衣液作为肠溶层，渗透型丙烯酸树脂Eudragit RL30D和Eudragit RS30D混合液作为缓释层，以柠檬酸三乙酯作为增塑剂，滑石粉作为抗粘剂。通过正交实验进行处方优化，研究包衣片在模拟人体胃肠道环境中的释药速率。结果筛选出的最佳包衣处方为隔离层增重1.2%、肠溶层组成Eudragit L30D-55、S100（1∶5），包衣增重4%，缓释层组成（1∶1），包衣增重2%。包衣片在0.1moL/L盐酸溶液中2h无药物释放，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中3h药物释放低于10%，在pH7.8的磷酸盐缓冲液中呈缓慢释放，12h内药物释放量在70%左右，累积释药百分率高于标示量的80%。说明水分散体包衣技术制备结肠定位包衣片工艺合理可行。

6 中药缓控释制剂常用的薄膜包衣材料

常用的薄膜包衣材料有纤维素类（如Pharmacoat、Opadry、Aquacoat均为含纤维素的包衣剂）、聚乙二醇（PEG）、聚维酮（PVP）、丙烯酸树脂。增塑剂有丙二醇、甘油、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等，增塑剂应与薄膜衣料有相容性，不易挥发并且不向片心渗透。溶剂有水、乙醇、甲醇、氯仿等，但有机溶剂多有生理作用和易燃性且回收麻烦，故实际操作中常用水作为成膜材料的溶剂。附加成分有滑石粉、硬脂酸镁、色素等［14］。

目前国内常用的薄膜包衣剂是上海卡乐康包衣技术有限公司生产的欧巴代（Opadry），是属于含羟丙甲纤维素（HPMC）的包衣制品。欧巴代由聚合物、增塑剂、着色剂几部分组成，有胃溶、肠溶、中药防潮及最后抛光等多种类型。根据所需颜色和功能通过电脑设计，配液、操作简单，用普通包衣锅或高效包衣锅即可进行，居于国际领先地位，代表了当今薄膜包衣行业的最高技术水平。国内品牌如天津思露森医药材料科技有限公司生产的Slus薄膜包衣剂，温州市小伦包衣材料公司生产的药用包衣薄膜预混辅料均具备操作方便、快速成浆等优点。

羧丙基甲基纤维素（HPMC）为常用于缓释骨架材料以及薄膜包衣。赵瑞芝等［15］将大黄粗粉的95%乙醇提取物，以HPMC4000和HPMC10000为阻滞剂制成控释片，以大黄游离蒽醌为指标成分测定其体外溶出速度。结果表明，该制剂可达到美国药典对缓释制剂体外溶出速度的要求。另外小金丹漂浮缓释制剂也是以HPMC为骨架的缓释胶囊［16］。

乙基纤维素（EC）是一种无毒、无药理活性、理想的不溶性载体材料。EC既适用于水溶性药物，又适用于水不溶性药物［17］。在缓释包衣材料中，因具有良好的成膜性和疏水性而成为最常用的辅料之一。EC在不同制剂中具有不同的溶解性，与其他辅料以一定比例混合而产生不同释药速率，使药物形成稳定而有效的缓释体系，保证药物较长时间保持有效的血药浓度，从而保证了药物的疗效。如葛根素缓释胶囊、复方右旋麻黄碱控释片均应用了乙基纤维素。其具有较高的化学稳定性，亦适用于多种药物的微囊化，使其具有缓释作用。朱海云等［18］以土贝母皂苷为囊心，EC为囊材采用相分离凝聚法制得微囊，用作血管栓塞剂，具有良好的血管栓塞作用和缓释特性。EC亦较多地用于片剂、丸剂等的缓释包衣，由于其单独包衣时形成的衣膜性能较差，常与一些水溶性的成膜材料如MC、HPC、HPMC等混合应用，以获得适宜释药性能的包衣膜。

丙烯酸树脂（acrylic acid resin）是类白色或白色的粉末或条状物［19］。由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯，以一定比例聚合而成的一类高分子化合物，具有安全、稳定、惰性以及无刺激等优点。它是制剂中广泛应用的高分子材料，为USP/NF收载的品种，中国药典2010版二部也收载。丙烯酸树脂可分为甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物两大类。国外产品总称为Eudragit（优特奇），有粉末、颗粒、水分散体和有机溶液4种形态，型号有Eudragit E、L、S、RL、RS、NE，以及Eastacryl，Kollicoat等。其中Eudragit RS、RL（渗透型树脂）和Eudragit NE（胃崩型树脂）因含有季铵基和酯基，在酸性和碱性环境中均不发生解离，故衣膜在水中不溶，但能溶胀形成孔道，水可以渗透进入，从而使药物缓慢释放。在包衣液中加入水溶性辅料如HPMC、聚烯吡酮（PVP）等可以调节药物的释放速度。

7 讨论

应用薄膜包衣技术已在西药制剂中已取得了显著成就，尤其是口服的缓、控释制剂。中药制剂特别是中药复方制剂，由于其提取物多为膏状物或无定形粉末，理化性质不稳定，这给缓、控释制剂辅料的选择、处方设计及成型工艺增加了难度。另外，中药复方制剂有效成分的作用机制与作用靶点尚未清楚，难以获取缓、控释制剂设计所需的药动学参数，不能很好地从理论上指导中药缓、控释制剂的设计，同时也难以建立质量监控的指标和方法。中药缓、控释制剂作为一种新制剂，有很好的开发前景，相信薄膜包衣技术、制剂设备以及新型优质的薄膜包衣材料的发展，中药缓、控释制剂的研究会在理论与技术方面取得突破。

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