急性高原病个体易感性指标的研究进展

韩 松，张晓波，董冰媛

急性高原病（acute plateau sickness，APS）是指由平原急进至高原，在急性低氧暴露的最初24 h内便可能出现的一系列非特异性的综合征。APS严重威胁着进驻高原部队官兵的身体健康和生命安全，显著降低部队战斗力。探索能预测APS的易感指标，做到以防为主、减少发生，是高原医学研究的热点问题。

目前，对急性高原病易感者的筛查研究主要包括三个方面：一是从高原的各种生理指标的变化中筛选某些敏感或有代表性的指标：如心、肺功能等，但如何对这些指标进行量化评分是亟待解决的问题。二是心理学指标：如不良情绪测评、心理健康状况评估等，研究APS患者的心理学特征与发病的关系，为高原心理卫生保健工作提供依据。三是从生物学和基因水平上对APS进行预测：这方面的研究尚不深入，但这是高原病易感人群筛查研究非常重要的发展方向。现简要综述如下。

1 生理指标

1．1 身体质量指数（body mass index，BMI） BMI是用体重公斤数除以身高米数平方得出的数字，是与体内脂肪总量密切相关的指标，考虑了体重和身高两个因素，是一个中立而可靠的指标。BMI简单、实用、可反映全身性超重和肥胖，主要用于统计用途，是世界公认的一种评定肥胖程度的分级方法，世界卫生组织也用BMI对肥胖或超重进行定义。肥胖可导致机体一系列病理生理紊乱，与肥胖相关的呼吸功能异常使肥胖者急进高原的危险性增加。王岩飞等［1］的研究表明BMI可以成为急性高原脑水肿和急性轻型高原病的独立发病因素。魏春梅等［2］对赴玉树参与震后救灾和建设工作人员的研究发现急进高原后肥胖者与非肥胖者急性高原病评分有显著差异，并把BMI指数＞28作为预测急性高原病发病的生物学指标。

1．2 肺功能 为探讨肺功能对急性高原反应易感者的预测价值，周其全等［3］随机选择内地籍入藏新兵113人，进藏前（海拔300 m）进行肺功能检测，然后空运进入高原地区（海拔3658 m）；入藏后第2天和第3天进行急性高原反应症状学评分，将两组数据进行相关分析。APS患者的用力肺活量（FVC）、最大呼气流量（PEF）和 1 s 用力呼气容积（FEV1．0）显著低于无反应者，APS与受试者FVC、FEV1、PEF等指标显著相关，认定平原肺功能测定有益于APS易感者的筛选。

1．3 心电图ST段 心肌氧供减少和氧耗增加的矛盾直接影响机体在高原低氧环境下的适应能力和劳动作业能力。机体进入低氧环境后，一方面动脉血氧分压降低，三磷酸腺苷（ATP）生成减少；另一方面低氧刺激交感神经兴奋，循环系统机能亢进，心肌能量需求增加。缺氧时冠状动脉扩张的代偿作用有一定限度，如果平原条件下心电图即出现ST段降低，高海拔条件的心功能的适应性必然降低。魏春梅等［2］的测试结果也证明心电图出现ST段压低的现象可以作为预测急性高原病的生物学指标。

1．4 血氧饱和度 1998年，Roach等［4］提出用血氧饱和度（SaO2）作为预测指标。SaO2是血液中被氧结合的氧合血红蛋白的容量占全部可结合的血红蛋白容量的百分比，即血液中血氧的浓度，是呼吸循环系统的重要生理参数，监测动脉血氧饱和度可以对肺的氧合和血红蛋白携氧能力进行估计。人的血氧饱和度随着海拔高度升高而降低，但是变化幅度存在明显的个体差异。

郑双锦等［5］随机选择127名海拔3600 m处经高原习服训练1个月后急进至4400 m高原的健康青年男性作为观察组，随机选择171名平原健康青年男性作为对照组，测量心率、血压和血氧饱和度。观察组急进高原后心率、收缩压和舒张压显著高于平原对照组，SaO2显著低于平原对照组，患病小组的SaO2显著低于未患病小组。魏春梅等通过对1200名玉树抗震与建设人员的测试，经相关性分析和logistic回归分析后，将SaO2降低25%作为发生APS的生物学预测指标。

游海燕等［6］采用计算机检索 Medline、PubMed、Springer、Elsevier、LWW等全文文献数据库，收集国外2000—2010年公开发表的关于人群APS与SaO2关系的文献，采用Rev Man5．0软件对纳入的研究进行Meta分析。结果表明，SaO2是反映缺氧程度的重要指标，通过检测尤其是连续检测个体在3000 m以上高原地区采用无创方法测SaO2的变化，可以了解低氧应激条件下机体出现氧合功能障碍的程度，可操作性好，能够作为预测可能发生APS的简便而特异的指标。

2 心理健康状况评估

2．1 艾森克个性理论与艾森克个性问卷 较多文献证明，APS是一种与不良情绪有关的疾病，情绪因素在其发生、发展和预后中发挥着重要作用。情绪障碍作为发作的诱因，发作又有可能引起患者的情绪障碍，二者互为因果，形成一个恶性反馈环，严重影响APS患者的身心健康。

张西洲等［7］在平原对某部47名士兵进行了艾森克个性问卷测验，并跟随部队进入海拔5200 m高原卡随访。调查的结果是：在情绪性量表（N量表）分值的比较上，重症高原反应组高于轻症高原反应组，有统计学差异，认为个性心理特征对APS易感人群的预测有重要意义。

2．2 症状自评量表（SCL－90）、焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS） 牟信兵等［8］应用 SCL－90、SAS、SDS 量表对APS患者的心理状况进行了测评，并与同海拔高度的高原健康人进行对比，APS患者心理健康状况明显低于正常对照组，从另外一个角度提示APS发病与心理因素差异存在相关性。

3 生物学和遗传学标志物

随着生物技术和遗传学的发展，国内外学者根据APS发病环节，研究了一些基因或其他生物标志物与APS的关系，以期从生物学和遗传学的角度预测预防APS。

3．1 低氧诱导因子（hypoxia－inducible factor，HIF） 人体缺氧时，细胞在分子水平上通过增加一些基因产物的表达来适应恶劣的环境［9］。1994年Semenza等发现了一个介导细胞低氧反应的核转录因子——低氧诱导因子HIF－1，该因子在哺乳动物的组织细胞中广泛表达，促进机体和细胞适应低氧条件。HIF－1被认为是缺氧基因表达调控中最重要的转录因子之一，调控多种基因的低氧诱导表达［10］。在缺氧情况下，HIF－1通过与靶基因的特异性结合，在辅助因子的协助下启动基因转录。目前已经发现的HIF－1靶基因有上百种。促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是最早被发现的 HIF－1的靶基因，由肾皮质的成纤维细胞生成，血氧的反馈机制决定其调节作用。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是HIF－1的另一个靶基因，是一种有效的血管形成和血管通透性诱导因子，特异性地作用于血管内皮细胞，可在体内诱导血管新生，具有维持血管正常状态和完整性、增加通透性、促进血管生成的作用。内皮型氧化亚氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是血管释放氧化亚氮的限速酶，是调节内皮细胞基因表达及其活性的因子之一，在缺氧情况下，释放氧化亚氮对于血流和血压的改变起着重要作用，如扩张血管、促进新生血管形成等。

3．2 热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs） HSPs 是细胞在应激原特别是环境高温诱导下所生成的一组蛋白质。根据分子量大小，通常包括HSP110、HSP90、HSP70等不同家族，可为高温以及其他损伤因素，如缺血、寒冷、创伤、缺氧等所诱导。人体HSP70家族由于在应激反应中的敏感性以及在临床实践中的各种作用而成为研究的热点，其生成量与细胞低氧的耐受力成正比，可保护脑、肺脏等重要器官免受应激损伤［11］。HSP70 家族包括 3 个主要基因： HSP 70－1，HSP 70－2 和 HSP 70－hom。 李芳泽等［12］对急进高原的 229 名男性战士进行了对照研究，应用聚合酶链式反应－限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）方法分析了战士 HSP7O－1、HSP70－2的基因多态性，结果表明HSP 70－homA／B基因型的个体对高原病具有耐受性，携带HSP70－2B／B基因型的机体应激能力较弱，易发生急性高原反应。

随着基因组学、代谢组学、蛋白组学的技术发展，个体易感性指标的研究日趋深入。但是目前尚未找到急性高原反应、高原肺水肿、高原脑水肿等高原病的特异性生物标志；对个体基因组测序的成本也比较高，对基因组数据挖掘不够深入。高原军事医学研究依托于生物技术、计算机科学和临床医药学的发展，加之受客观条件制约，高原病的有效预测、筛查与预防和治疗目前还有很大的研究空间。

［1］王岩飞，次旦群佩，孙红娟，等．体重指数与急性高原病发病的相关分析［J］．中华急诊医学杂志，2006，1（15）：85－86．

［2］魏春梅，罗银花，张 镇．急性高原病相关危险因素分析［J］．青海医药杂志，2012，42（11）：7－10．

［3］周其全，高钰琪，黄庆愿，等．肺功能测定对急性高原反应易感者预测价值的初步探讨［J］．西北国防医学杂志，2004，25（1）：13－15．

［4］ Roach RC，Greene ER，Schoene RB，et al．Arterial oxygen saturation for prediction of acute mountain sickness［J］．Aviat Space Environ Med，1998，69（12）：1182－1184．

［5］郑双锦，覃 军，余 洁，等．健康青年男性高原习服后进入更高海拔的心率、血压和血氧饱和度变化规律及与急性高原病的关系［J］．军事医学，2013，37（5）：325－328．

［6］游海燕，李潇潇，黄朝晖，等．血氧饱和度与急性高原病关系的Meta 分析［J］．解放军医学杂志，2013，38（11）：940－943．

［7］张西洲，谢新华，白虎虎，等．急性高原反应与个性心理特征的关系［J］．中国心理卫生杂志，1996，10（1）：22．

［8］牟信兵，叶刚林，曾凤兰，等．急性高原病患者心理状况评定［J］．高原医学杂志，2001，11（2）：22．

［9］ Kaluz S，Kaluzová M，Stanbridge EJ， et al．Does inhibition of degradation of hypoxia－inducible factor（HIF） α always lead to activation of HIF Lessons learnt from the effect of proteasomal inhibition on HIF activity［J］．Cell Biochem， 2008，104（2）：536－544．

［10］ Araldi E，Schipani E．Hypoxia，HIFs and bone development［J］．Bone，2010，47（2）：190－196．

［11］ Lerman DN，Feder ME．Naturally occurring transposable el elements disrupt HSP70 promoter function in drosophila melanogaster［J］．Mol Biol Evol，2005，22（3）：776－783．

［12］李芳泽，周 舫，蒋长征，等．热应激蛋白70基因多态性与急性高原反应的关系［J］．中华预防医学杂志，2004，22（6）：413－415．