规范化滴定治疗癌痛1例并文献复习

徐小博，关雅萍，薛国亮，王洪娜，赵士伟，毕经旺

恶性肿瘤导致的疼痛是影响患者生存质量的重要因素。癌痛的规范化治疗及建立癌痛规范化治疗示范病房成为全国三甲医院肿瘤治疗的主要工作之一。如何正确的使用镇痛药物主要包括选择药物种类、确定药物剂量、镇痛效果及有效控制不良反应等方面。现将1例恶性肿瘤导致明显疼痛患者进行镇痛治疗过程中的滴定方法及治疗效果，引用文献，以病例分析的形式讨论，建议肿瘤学医师采用盐酸羟考酮缓释片为背景给药，采用短效阿片药物进行规范化滴定［1］。提示，通过合理规范的镇痛治疗后，患者癌痛及不良反应可控。

1 临床资料

1．1 病例介绍 患者，男，63岁。因咳嗽、咳痰，痰中带血丝于2012年01月于笔者所在医院行胸部及上腹部强化CT检查，提示：左肺下叶近肺门处可见一不规则软组织肿块影，大小约4 cm×3 cm，左肺门、纵隔可见多个大小不等淋巴结，肝脏未见异常，考虑为左肺癌并纵隔左肺门、纵隔淋巴结转移。未行正规抗肿瘤治疗。2013－06－07患者因腰钝痛7 d就诊于某大学第二附属医院，行胸腹部CT检查示：肝右叶可见多个低密度灶，呈不均质强化。考虑为左肺癌，左肺门、纵隔淋巴结转移，肝转移；同时行ECT检查提示：T10、L3椎体转移癌。患者自2013－06－15开始在某大学第二附属医院行胸腰椎转移灶放疗，每次300 cGy×10次；放疗第3天后疼痛明显缓解。几日后再次出现腰部疼痛，外院予以盐酸羟考酮缓释片40 mg口服1次／12 h。2013－07－04患者因再次出现腰钝痛伴双下肢痛，呈持续性疼痛，阵发性加重，收入笔者所在科。入院后按照疼痛数字评价量表（numerical rating scale，NRS）评分8分，并伴有爆发痛，2～3次／d。患者伴有发热，有明显乏力，无畏寒、寒战，最高体温38．5℃。入院诊断：①左下肺癌（T4N2M1Ⅳ期）；②左下肺炎症。

1．2 治疗 患者属于恶性肿瘤晚期，一般情况差，PS评分：3分，无抗肿瘤治疗指征。入院行对症治疗。本次入院主要以镇痛治疗为主。既往用药情况：曾应用盐酸羟考酮缓释片40 mg，1次／12 h，效果控制不理想，考虑原因是剂量不足。镇痛药物的应用剂量予以重新滴定。

患者NRS 8分，重度疼痛，考虑初始剂量增加50%～100%，予以盐酸羟考酮80 mg口服1次／12 h。第1小时后疼痛有所好转，NRS 6分，降为中度疼痛，给予盐酸吗啡片40 mg口服。第2小时后疼痛进一步好转，NRS 3分，降为轻度疼痛，维持原剂量继续滴定，以后每隔2～3 h进行癌痛再评估。第5小时后NRS降为2分，镇痛效果满意。连续观察24 h，NRS维持在2分，镇痛效果满意。没有明显的不良反应。计算出前24 h盐酸吗啡片的总量为20 mg，相当于盐酸羟考酮缓释片40 mg。前24 h口服盐酸羟考酮缓释片为160 mg。转换成盐酸羟考酮缓释片 160 mg／24 h＋40 mg／24 h， 最后给予100 mg口服1次／12 h，NRS维持在2分。第7天患者出现2次爆发痛，给予盐酸吗啡片2次，共20 mg，相当于盐酸羟考酮缓释片40 mg，第8天将盐酸羟考酮缓释片剂量调整至120 mg，1次／12 h，疼痛控制可，NRS 1分。之后疼痛总体控制满意，亦未再出现爆发痛。

考虑到患者服用较大剂量的阿片类镇痛药，同时予以辅助治疗以预防不良反应。予以复方芦荟胶囊2粒口服2次／d预防便秘；出现恶心不适时予以盐酸甲氧氯普胺注射液及维生素B6注射液肌肉注射治疗；盐酸多塞平改善焦虑及睡眠。同时嘱其生活中多饮水，进食香蕉、蜂蜜等易消化且促进排泄的食物，并联合家属在精神、心理及社会因素方面给予患者充分的支持。

1．3 分析

1．3．1 镇痛治疗的目标及药物剂量滴定的目的 癌痛的处理最终目的是为了控制疼痛，提高患者的生活质量。对于口服镇痛药物而言，治疗的目标主要包括四个方面：一是经过治疗后患者的NRS≤3分；二是24 h内爆发痛的次数或疼痛危象≤3次；三是24 h内需要解救药物的次数≤3次；四是尽可能在24 h内控制疼痛。另外，还可以通过三方面对癌痛患者的治疗目标进行简单的概况，即睡眠不受疼痛影响，白天安静时无疼痛，站立活动时无疼痛。

对镇痛药物的应用剂量进行严格的滴定是癌痛规范化治疗的重要内容，其目的是在符合GMP－WARD诊疗规范要求的基础上，迅速控制疼痛、确定药物的治疗窗、避免高浓度药物的不良反应、确保不同药物及剂型转换的平稳过渡及全程掌握剂型疼痛的解救量。

1．3．2 滴定的方法 以盐酸羟考酮为基础用药，以盐酸吗啡注射液或即释的盐酸吗啡片滴定作为一种方便快捷的方式目前在临床广泛应用。一方面，阿片类药物未耐受患者，笔者所在科采用盐酸羟考酮缓释片10 mg作为初始用量，60 min后评价疗效。若疼痛评分未降低或增加，则增加50%～100%的速释吗啡60 min后复评；若评分降至4～6分，可重复相同剂量的速释吗啡60 min后复评；若评分降至1～3分，则12 h后重复初始剂量的盐酸羟考酮缓释片，使疼痛维持在0～3分。另一方面对于阿片类药物耐受患者，计算前24 h阿片类药物的总剂量，转换为盐酸羟考酮缓释片剂量2次／d，根据疼痛程度按比例增加初始盐酸羟考酮的剂量。然后按照相同的方法进行滴定。第2天的固定剂量等于前日固定剂量加前日解救剂量。第2天的解救剂量为当天固定剂量的10%～20%。

1．3．3 注意事项 采用不同的药物及途径进行滴定，由于达到最高血药浓度所需的时间不同，疼痛评分所需的时间不同，如静脉注射用药15 min评估；皮下或肌肉注射给药30 min评估；口服给药则需要60 min后评估。

不同的疼痛程度所需要增加的药物剂量亦不相同：轻度疼痛（VRS 1～3分）药物增加剂量为10%～25%；中度疼痛（VRS 4～6分） 为 25%～50%； 重度疼痛（VRS 7～10分）为50%～100%。

经过规范化的癌痛滴定治疗后，门诊随访，患者目前疼痛评分维持在3分下，未再出现爆发痛。患者耐受性好，生活质量较前明显提高。

2 讨 论

恶性肿瘤疼痛量化评分的方式主要包括：数字分级法（NRS）、主诉疼痛程度分级法（VRS）、视觉模拟法（VAS 划线法）及疼痛强度 Wong－Baker脸评分法［2］。

盐酸羟考酮缓释片是一种合成的阿片类药物，兼有速释和缓释特点，起效时间与达峰时间与速释吗啡相似。而且在血中无“峰谷现象”［3］，无天花板效应，无封顶剂量。根据盐酸羟考酮缓释片大剂量研究已经发表的文献，将使用剂量＞150 mg／d 称为大剂量［4］。 盐酸羟考酮缓释片的优势：1 h 内快速起效，24～36 h达稳定血药浓度；作用于阿片μ、κ受体对各种疼痛均有效；生物利用度高，镇痛强度是吗啡的1．5～2．0倍；不良反应轻。因此采用盐酸羟考酮缓释片为背景用药，在此基础上用即释吗啡进行滴定，效果可靠，步骤简单，容易掌握，易于普及。

本文患者盐酸羟考酮缓释片的应用剂量达到240 mg／d，已经为大剂量用药，其临床表达及不良反应的耐受效果也印证了以往多项大型临床研究对盐酸羟考酮缓释片的研究结论。2006年Bercovitch等对97例癌痛患者进行回顾性分析后认为：大剂量盐酸羟考酮缓释片可以有效控制癌痛，未缩短癌症患者的生存期，不良反应较中低剂量无明显差异，生活质量良好［4］。2008年Ferrarese等对227例患者进行大型临床试验表明：60．36%接受盐酸羟考酮缓释片单药治疗后未发生明显不良反应；39．64%出现恶心、呕吐、便秘等不良反应，在转换为大剂量盐酸羟考酮缓释片1周内即可耐受［5］。

大部分的癌痛患者通过选择合适的口服药物，可以迅速控制疼痛，但对于部分应用大剂量阿片类药物仍不能有效控制疼痛的难治性癌痛患者，进行综合治疗是最佳选择，如采用局麻药物等阻止神经节或交感神经节，通过神经阻滞的作用达到解除疼痛的目的。此外，还包括了物理疗法，中医中药、针灸、电刺激等多种方法。然而，最方便易行的镇痛方法仍然是以阿片类药物为主的口服给药，特别是目前国内首推的具有多重镇痛机制的盐酸羟考酮缓释片。

在有效控制癌痛之后，针对患者整体状况，选择合适的进一步抗肿瘤治疗或对症支持治疗，必然能够达到提高患者生存时间及生活质量的目标。

因此，根据2010成人癌痛指南（中国版）及2012年ESMO指南［6］，在癌痛治疗的临床应用中，采用盐酸羟考酮缓释片为背景，短效阿片类药物进行滴定能够达到有效的治疗目的，而且盐酸羟考酮缓释片的应用彻底提高了癌痛患者的生活质量。

［1］张颖一，韩 延，汪 颖，等．羟考酮控释片用于滴定中度癌痛的疗效观察［J］．医学研究杂志，2011，40（4）：52－54．

［2］宋 玮，王 昆．癌痛患者对不同疼痛强度评估方法的认知［J］．中国临床康复，2005，9（48）：168．

［3］ Kapil R，NoltingA，RoyP，et al．Pharmacokinetic properties of combination oxycodone plus racemicibuprofen： two randomized，openlabel，crossover studies on inhealthy adult volunteers［J］．Clin Ther，2004，26（12）：2015－2025．

［4］ Bercovitch M，Adunsky A．High dose controlled－release oxycodone in hospice care［J］．J Pain Palliat Care Pharmacother，2006，20（4）：33－39．

［5］ Ferrarese F，Becchimanzi G，Bernardo M， et al．Pain treatment with high－dose， controlled－release oxycodone：an Italian perspective［J］．Ther Clin Risk Manag，2008，4（4）：665－672．

［6］ Caraceni A，Hanks G，Kaasa S，et al．Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain： evidence－based recommendations from the EAPC［J］．Lancet Oncol，2012，13（2）：e58－e68．