榄香烯配合全身伽玛刀治疗非小细胞型肺癌

陈洪雷，张 苗，彭 勇，顾 松

原发性支气管肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中75%～80%为非小细胞型肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）。由于缺乏早期诊断方法，确诊时75%患者属于中晚期，往往丧失手术机会，临床预后较差。

立体定向适形放射治疗技术，特别是全身伽玛刀技术，以其独特的剂量分布特点，可有效地提高肿瘤组织的治疗剂量，降低周围正常组织的照射剂量，缩短治疗时间，在治疗实质器官肿瘤方面获得了高疗效、低损伤的效果，当前广泛应用于NSCLC的放疗。榄香烯是近年来我国首先从活血化瘀中药中提取的一种非细胞毒性的抗肿瘤新药，因其显著的抗癌疗效越来越受到普遍关注。本研究采用榄香烯配合全身伽玛刀治疗晚期非小细胞型肺癌，并与单纯全身伽玛刀放射治疗进行对比观察，现将观察结果报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 260例入选患者均为笔者所在医院放疗科2006年08月—2010年01月初治NSCLC患者，均经病理学或细胞学检查确诊，并经胸部CT、脑CT、ECT、腹部B超证实。其中中央型197例，周围型63例。按照随机原则分为榄香烯及全身伽玛刀联合治疗组和单纯伽玛刀治疗对照组各130例。联合治疗组男67例，女63例，年龄45～76岁，平均（52±19）岁；对照组男 69 例，女 61 例，年龄 46～75 岁，平均（50±21）岁。经统计学分析，两组患者的基线资料间无统计学差异（P＞0．05），具有可比性。

1．2 纳入标准 ①经组织学或细胞学病理确诊的NSCLC患者；②2002年国际抗癌联盟（UICC）NSCLC的TNM分期标准：分期为Ⅲa期或Ⅳb期，无法行手术切除；③患者的全身状况Karnofsky≥60分，预计生存期＞3个月；④白细胞≥4×109／L，血红蛋白≥90 g／L，血小板≥100×109／L；⑤心、肺、肝、肾功能基本正常，无放疗禁忌证；⑥治疗前患者及家属均签署知情同意书。

1．3 全身伽玛刀放射治疗方法 采用深圳海博公司生产的SGS－l型超级伽玛刀。具体操作方法为：

1．3．1 CT模拟定位 定位前先行 CT或 MRI及模拟机检查，了解肿瘤的大概位置及其在治疗状态下活动度。选择大小适宜的负压袋，保证每次治疗和定位时的最佳重复性。螺旋CT薄层扫描（层厚5 mm）采集肿瘤所在部位及上下至少5 cm范围的图像信息。

1．3．2 制定治疗计划 将CT扫描图像信息传入三维治疗计划系统，通过检取定位点使图像归一，重建三维图像；然后勾画靶区制定治疗计划。根据设备综合误差、病变特点、治疗方式和目的、肿瘤的自主运动和不自主误差，将原发肿瘤的计划靶区（PTV）设为临床靶区（CTV）＋10 mm正常组织；转移的肿瘤靶区设置为临床靶区（CTV）＋5 mm正常组织。剂量原则：根据包绕PTV的等剂量曲线（50%～80%）确定治疗剂量， 单次剂量 300～450 cGy，5 次 ／周，9～15 次； 单次剂量450～600 cGy，3 次 ／周，6～8 次， 使 PTV 的 边 缘 剂 量 达 到4500～6500 cGy。

1．4 榄香烯治疗方法 在全身伽玛刀放射治疗基础上，联合治疗组加用榄香烯外周静脉滴注治疗。自放疗第1天开始用榄香烯乳（大连华立金港药业有限公司，批准文号：H10960114）400 mg＋0．9%生理盐水 500 ml静脉滴注，5 d 为1个疗程，共治疗4～6个疗程。治疗前行深静脉置管防止静脉炎发生，给予苯海拉明防止过敏反应。

1．5 统计学方法 采用SPSS16．0统计软件包完成数据的统计处理工作，数据以均数±标准差（±s）表示。用t检验行计量资料之间的比较，用χ2检验和精确概率法行疗效之间的比较，用Kaplan－Meier法行生存分析。

2 结 果

2．1 近期疗效判断 治疗结束后2～3个月行胸部CT检查，了解肿瘤消退情况并与治疗前比较。按照WHO1981年统一评价标准［1］，联合治疗组 CR 24 例，PR 98 例，SD 8 例，PD 0例。总有效率93．85%，临床获益率100%。对照组CR 15例，PR 92例，SD 18例，PD 5例。总有效率82．31%，临床获益率 96．15%。两组比较有显著性差异（P＜0．05）。

2．2 生存时间 全组患者中位无进展生存时间为11个月（95%CI：7．3～10．7），中位生存时间为 19 个月（95%CI：9．4～24．6），其中联合治疗组和对照组患者中位无进展生存时间分别为 12 个月（95%CI：6．1～13．9）和 10 个月（95%CI：5．9～11．3）， 中位生存时间分别为 22 个月（95%CI：17．4～32．6）和17 个月（95%CI：12．3～31．7）；联合治疗组 1、2 年生存率分别为 76．15%、47．69%， 对照组 1、2 年生存率分别为 56．15%、38．46%。均有统计学差异（P＜0．05）。

2．3 不良反应 按WHO毒副反应分度标准评定。不良反应48例患者均可以评价急性毒副反应，骨髓抑制、白细胞下降为主要毒性表现，总发生率为100%，其中3、4度白细胞下降率为 66．7%，恶心、呕吐发生率为 81．3%，均为 1、2 度，急性放射反应主要表现为放射性食管炎和放射性肺炎，其发生率分别为8．3%和14．6%，均为1、2度。治疗组与对照组对比无统计学差异（P＞0．05）。

3 讨 论

目前，非小细胞型肺癌常规放射治疗5年生存率为5%～30%［2］，大部分患者在治疗后1～2年死于局部肿瘤未控或远处转移。因此，为NSCLC探讨一种较好治疗手段有着重大意义［3］。

全身伽玛刀融合了立体定向和放射外科技术，采用伽玛射线旋转聚焦原理，通过CT定位，将经过规划的一定剂量伽玛射线集中照射于肿瘤靶区，真正达到高剂量、高精度、高疗效、低损伤的放射治疗目的；其高剂量小靶点的拟合曲线有类似于Bragg峰的物理剂量学特点，靶区内越近中心的乏氧细胞照射剂量越高，靶区外则迅速衰减，剂量梯度大，涉及范围小，有利于保护正常组织和提高肿瘤剂量。其分次照射的方式较符合恶性肿瘤放疗的生物学要求，而且放疗疗程较短，通常在2周左右完成治疗计划，减少残存肿瘤细胞加速再增殖的机会，为肿瘤的综合治疗提供了宝贵的时间［4］。其在肺癌的治疗上疗效显著，能获得类似外科手术治疗的效果，避免了外科手术创伤带来的风险，为不能手术的肺癌患者提供了最佳治疗途径［5］。

放疗增敏剂往往具有增强抗肿瘤疗效、减少放疗不良反应的双重作用。为增强放射治疗效果，减少放疗不良反应，预防肿瘤复发，本研究采用榄香烯同步放疗治疗肿瘤。榄香烯（Elemene）是从中药温莪术中提取的非细胞毒性抗肿瘤药，其主要生物学活性为降低肿瘤细胞有丝分裂能力，诱发肿瘤细胞凋亡，还能直接作用于细胞膜，使肿瘤细胞破裂，改变和增强肿瘤细胞的免疫原性，诱发和促进机体对肿瘤细胞的免疫反应，并对正常细胞具有免疫保护。Jiang等［6］报道榄香烯对人肺腺癌细胞具有明显的放射增敏作用，基础实验及临床等研究结果也表明榄香烯是温莪术抗肿瘤作用的主要物质基础，具有抗瘤谱广泛，疗效确切，不良反应轻微等突出优点［7］，目前在临床广泛用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤以及其他浅表性肿瘤的治疗，且该药不良反应小，对肝肾功能无损害，无骨髓抑制作用［8－11］。

本研究采用外周静脉滴注榄香烯配合全身伽玛刀放射同步治疗，获得较好疗效，与单纯伽玛刀放射治疗组比较，治疗有效率及生存率均有显著性提高，中位生存时间延长，进一步提高肿瘤的治愈率。且治疗组患者不良反应轻，榄香烯治疗前后给予了生理盐水加利多卡因冲管，未观察到静脉炎及血管疼痛，未加重不良反应。

迄今为止，有关研究已经表明榄香烯对于多种肿瘤细胞均具有显著的抑杀作用，与放化疗联合增敏减毒以及可以提高机体免疫力，同时不良反应轻微，因此应用前景广阔。但在用药途径的选择、用药剂量、疗程、用药时机与放疗时间关系的协调等方面，还需要进一步深入研究。

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