负性情绪中枢机制研究进展

侯艳娇，高冬梅

(山东中医药大学，济南250355)

社会发展节奏越来越快，人们的生活、工作压力越来越大，导致各种负性情绪，严重影响个体的正常状态。因此，关于负性情绪的研究日益深入。本文从人群流行病学调查、临床病例调查、动物实验方面入手对近几年关于负性情绪中枢机制的研究作一综述。

1 人群研究

利用人群流行病学方法，通过正常人群负性情绪的中枢机制研究探索负性情绪在各脑区的定位，从而对认识负性情绪在各人群中的影响具有实际意义，并能对其进行有效指导，避免精神类疾病的发生。

Ferri等［1］让受试者观看不同组块的图片发现每个组块的情感分级，提示观看不引起唤醒注意的负性情绪图片后，相对于引起唤醒注意的图片，诱发的负性情绪程度低，这可能和额部、顶部活动增强从而牵涉抑制控制和视觉注意有关。视觉追踪数据分析表明，不引起注意唤醒的负性图片相对于引起唤醒的负性图片可能和降低杏仁核、视觉皮层活动有关。从而提示，部分不引起唤醒的负性情绪图片可以有效地降低个体的负性情感，增强额—顶部的网络活动从而起到抑制作用。但也有研究表明，额叶参与意识对面部表情构建的活动存在短暂的延迟［2］。为进一步获得脑功能的信息，对246名受试者进行面部表情匹配任务，遗传标记与全脑激活表型呈中度相关(P＜10－4)［3］。最重要的途径归因于确定NMDA受体激活事件。NMDA受体激活事件取决于遗传变异在CAMK2G和RASGRF2，这都需要由细胞内钙/钙调蛋白激活。组合的多基因模型最显著的结果是集中于左侧额下回(P=1.03×10－9)。由此可知，左侧额下回参与处理负性情绪。研究发现，对悲伤表情的识别，女性对悲伤面部表情的血氧依赖反应比男性高。因此推断，在悲伤表情的处理过程中，女性和男性调整右侧豆状核壳的反应是不同的［4］，且女性的杏仁核激活强度及范围较男性大，男性的海马及海马旁回明显激活［5］。暴力行为者对悲伤情绪的脑激活减低，主要表现在前额叶—颞叶—边缘脑区［6］。对15名健康受试者进行右上中切牙之间传递的配对的视觉暗示和传入的疼痛刺激表明，海马后部与疼痛程度相关［7］。由此可知，正常人负性情绪的识别加工过程中，各脑区功能上并不是相互独立的，而是由多个区域协同完成，而且额叶、豆状核、杏仁核、海马等部位与情绪密切相关。

2 临床病患研究

由于工作、生活压力日趋严重，患有情志病症的人越来越多。对情志病症患者中枢的研究对探索其发病机制具有重要意义。

抑郁症患者在处理负性情绪时脑中枢存在功能异常。抑郁症CC基因型患者悲伤面部表情识别时，右额下回、右额中回激活显著增强［8］。抑郁症认知易感者杏仁核体积显著小于首发重性抑郁症者［9］。对未用药的重性抑郁障碍(MDD)患者治疗前后面部表情认知时脑功能活动的变化进行研究。与治疗前相比，治疗后MDD患者在进行悲伤表情认知时激活显著减弱的脑区:两侧额叶中央前回、两侧额中回、左侧顶叶中央后回和左侧扣带回;激活显著增强的脑区:两侧顶上小叶和左侧枕中回。这说明治疗前后MDD患者在进行悲伤表情认知时存在脑区激活的动态变化，说明MDD患者存在多个脑区的脑功能异常［10］。重度抑郁症患者处理有意识的消极情绪时背外侧前额叶皮层反应性低［11］。

其他情感障碍类疾病引起部分脑区异常。利用fMRI技术对9例具有双向情感障碍的女性抑郁症患者进行调查，相对于对照组，左背外侧额叶前皮质和左背侧前扣带回表现出更强的特异性悲伤激活［12］。阿片依赖和边缘型人格障碍共病的患者杏仁核和前扣带回对负性情绪刺激的反应降低［13］。对孤独症患者利用视觉事件相关脑电位不匹配负波(vMMN)测量显示，vMMN振幅成人孤独症谱商数分值越高，和负性情绪体验具有一致性，且孤独症波谱越高，个体对快乐的体验越不敏感［14］。广泛性焦虑障碍(GAD)和惊恐障碍(PD)患者处理一般焦虑信息干扰时，PD患者激活增加的脑区为左颞中回、左颞上回、双侧枕叶舌回、左额中回、双侧海马、右海马旁回、左扣带回、左尾状核、双侧壳核、右小脑扁桃体、右小脑前叶和右小脑嘴峰［15］。GAD患者为右小脑扁桃体，说明两病患者均表现出皮质功能不足和皮质下反应增强。处理惊恐/恐惧相关信息干扰时，PD患者激活增加的脑区为左颞中回、左额上回、左额下回、左额内侧回、左扣带回、右尾状核;GAD患者为左颞中回、左额上回、左额下回、右中央前回、右岛叶、右小脑扁桃体;PD患者仍表现出皮质功能不足。

3 动物实验

动物实验从脑中枢定位及基因等方面对负性情绪进行研究，能够弥补基于人群研究的不足，对发现和解释负性情绪起到了非常重要的作用。

接触双酚A的妊娠期和哺乳期小鼠焦虑和抑郁样行为增多［16］。分析显示，妊娠期和哺乳期抑制了海马和杏仁核中AMPA受体亚基GluR1的表达，增强了NMDA受体亚基NR1的表达。由此可知，海马和杏仁核中的AMPA、NMDA受体可能和双酚A诱导的行为改变有关。突触可塑性通过修改神经元和神经元回路的连接性协调适应性［17］。这一过程需要改变突触相关信号系统和三方突触的细胞形态学和新陈代谢的互补性改变。封固迹象提示突触结构和功能的局部-特异性改变可能会到时慢性应激和抑郁。前额叶皮质亚区和海马结构和突触相关发现物表明长时程增强缺乏和长时程抑制助长具有一致性，特别兴奋性椎体神经突触。其他脑区，比如杏仁核可能存在相反的突触病理学包括减轻抑制。应激和抑郁的突触可塑性改变可能和某些信号转导通路(如 NOS-NO、cAMP-PKA、Ras-ERK、PI3K-Akt、GSK-3、mTOR和 CREB)及上游受体(如 NMDAR、TrkB和p75NTR)有关。突触可塑性局部—特异性改变的功能水平可能与不适应的神经机制和对负性情绪的控制降低有关。1个月龄的雄性大鼠，利用二肽酶IV(DP-IV)抑制剂诱发焦虑—抑郁状态后，脯氨酰内肽酶(PEP)和DP-IV在额皮质和海马活跃性增强，而同月龄雌性大鼠PEP在海马活跃性增强，DP-IV在下丘脑、纹状体、伏核、海马活性均增强［18］。3个月的雄性大鼠PEP活性在下丘脑和伏核增强，雌性大鼠的DP-IV活性在伏核降低，PEP活性在海马降低。7个月的雄性大鼠，PEP活性在额皮质和纹状体均增强，DP-IV活性在下丘脑、纹状体、伏核、海马活性均增强。同月龄雌性大鼠PEP和DP-IV活性在纹状体均增强。

敲除CDKL5，小鼠自我中心样表现缺失，运动控制和恐惧记忆受损［19］。神经生理学记录揭示小鼠事件相关电位(ERPs)改变与Rett综合征、孤独症相似。实验显示CDKL5调整信号转导通路并调解孤独症，并且其功能缺失是神经发育失调的原因。观察敲除Cdh1基因的小鼠(Cdh1 cKO小鼠)，在莫里斯水迷宫(MWM)和Y型迷津中的逆向学习增强［20］。另外还发现，Cdh1 cKO小鼠恐惧记忆受损，杏仁核切片中显示长时程增强作用也受损。这一结果提示杏仁核中APC/C-Cdh1在恐惧基因中的作用和突触可塑性一致。

4 小结和展望

综上所述，国外负性情绪的研究从人群流行病学调查、临床病例研究、动物实验已经取得了相当的成绩，而国内对负性情绪的研究似乎与社会现状脱节。比如现在被负性情绪所困的人群越来越多，但是却得不到适当的人文关怀，致使越发恶化，形成情志病证。而好多情志病证患者对自身病情认识不够，不经治疗或者随意间断治疗，给自己造成痛苦，又或波及家人，影响生活质量。因此，针对这样的情况，应当从制定适合中国人群的负性情绪量表、图片，适度引进和修订外国成熟量表。进行大样本的前瞻性流行病学调查，以揭示负性情绪和情志病证发病和发展的实质关系。并结合动物实验，从中枢机制、基因等方面探索负性情绪的本质。

［1］Ferri J，Schmidt J，Hajcak G，et al.Neural correlates of attentional deployment within unpleasant pictures［J］.Neuroimage，2013，15(70):268-277.

［2］Eimer M，Kiss M，Holmes A.Links between rapid ERP responses to fearful faces and conscious awareness［J］.J Neuropsychol，2008，2(Pt 1):165-181.

［3］Mattingsdal M，Brown AA，Djurovic S，et al.Pathway analysis of genetic markers associated with a functional MRI faces paradigm implicates polymorphisms in calcium responsive pathways［J］.Neuroimage，2013，15(70):143-149.

［4］Kinoshita A，Okamoto Y，Okada G，et al.Sex differences in neural activation to ambiguous facial expression in happy and sad context［J］.Percept Mot Skills，2012，115(2):349-359.

［5］周全，杨侃荣，高鹏，等.正常成人面部表情情绪识别的脑功能磁共振初步研究［J］.临床放射学杂志，2011，30(7):946-951.

［6］冒晓文，刘均喜.暴力人群面部表情的功能磁共振变化［J］.华西医学，2010，25(5):904-906.

［7］Lin CS，Niddam DM，Hsu ML，et al.Pain catastrophizing is associated with dental pain in a stressful context［J］.J Dent Res，2013，92(2):130-135.

［8］唐勇，张婧，卢青，等.5-羟色胺2A受体基因与抑郁症患者额叶亚区关系的影像学研究［J］.临床精神医学杂志，2011，21(5):291-294.

［9］张小崔，廖坚，朱雪玲，等.抑郁症认知易感者杏仁核体积的研究［J］.中国临床心理学杂志，2011，19(1):10-13.

［10］吴枫，孔令韬，汤艳清，等.首发重性抑郁障碍患者治疗前后面部表情认知的脑功能磁共振研究［J］.中华临床医师杂志(电子版)，2011，5(23):7088-7091.

［11］Deckersbach T，Rauch SL，Buhlmann U，et al.An fMRI investigation of working memory and sadness in females with bipolar disorder:a brief report［J］.Bipolar Disord，2008，10(8):928-942.

［12］Smoski MJ，Salsman N，Wang L，et al.Functional imaging of emotion reactivity in opiate-dependent borderline personality disorder［J］.Personal Disord，2011，2(3):230-241.

［13］Gayle LC，Gal DE，Kieffaber PD.Measuring affective reactivity in individuals with autism spectrum personality traits using the visual mismatch negativity event-related brain potential［J］.Front Hum Neurosci，2012，6:334.

［14］陈静，施慎逊，汤伟军，等.广泛性焦虑障碍和惊恐障碍患者情绪Stroop任务功能磁共振研究［J］.临床精神医学杂志，2012，22(6):390-393.

［15］Korgaonkar MS，Grieve SM，Etkin A，et al.Using standardized fMRI protocols to identify patterns of prefrontal circuit dysregulation that are common and specific to cognitive and emotional tasks in major depressive disorder:first wave results from the iSPOT-D study［J］.Neuropsychopharmacology，2013，38(5):863-871.

［16］Xu X，Hong X，Xie L，et al.Gestational and lactational exposure to bisphenol-A affects anxiety-and depression-like behaviors in mice［J］.Horm Behav，2012，62(4):480-490.

［17］Marsden WN.Synaptic plasticity in depression:molecular，cellular and functional correlates［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2013，3(43):168-184.

［18］Kushnareva EY，Krupina NA，Khlebnikova NN，et al.Activities of proline-specific peptidases in brain structures of rats with experimental anxiety-depressive state caused by administration of dipeptidyl peptidase IV inhibitor in the early postnatal period［J］.Bull Exp Biol Med，2011，151(6):675-679.

［19］Blendy JA，Zhou Z.Loss of CDKL5 disrupts kinome profile and event-related potentials leading to autistic-like phenotypes in mice［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109(52):21516-21521.

［20］Pick JE，Malumbres M，Klann E.The E3 ligase APC/C-Cdh1 is required for associative fear memory and long-term potentiation in the amygdala of adult mice［J］.Learn Mem，2012，20(1):11-20.