药品生产质量管理规范（2010 年修订）检查指南

2014-04-05丛骆骆

首都食品与医药 2014年1期

关键词：原料药规程批号

文丛骆骆等

北京市食品药品监督管理局

（接12 月下）

（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号。

（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品。

（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。

（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

企业所制定的批包装记录是否包含本条款要求。

第六节操作规程和记录

第一百八十一条操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。

企业所编制的操作规程是否包含上述要求的内容，并与企业文件管理规程要求一致。

第一百八十二条厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。

1.是否制定有关编号（或代码）的操作规程，能确保所编制的编号（或代码）是唯一的。

2.检查企业编制的厂房、设备、物料、文件和记录的编号（或代码）是否唯一。

3.是否规定负责编制编号（或代码）的部门或人员及相应的职责。

第一百八十三条下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录。

（一）确认和验证。

（二）设备的装配和校准。

（三）厂房和设备的维护、清洁和消毒。

（四）培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜。

（五）环境监测。

（六）虫害控制。

（七）变更控制。

（八）偏差处理。

（九）投诉。

（十）药品召回。

（十一）退货。

检查企业所制定的本条款相应的操作规程的执行，均有相应的记录。

第九章生产管理

检查核心

检查员在现场检查时应充分考虑以下三个方面在药品生产企业是否能够有效执行。

1.生产工艺及质量标准是否符合药品注册批准要求。

2.是否采取有效措施最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。

3.药品生产和监控过程能否确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

第一节原则

第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

工艺规程和操作规程是药品生产和包装操作的依据，是确保产品质量的操作标准。

工艺规程是指为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数（规程中建议定义关键工艺参数，以关键工艺参数确定变更、偏差的级别，进行处理）和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。（引自规范第三百一十二条第（十六）款）

工艺规程的制定应当以注册批准工艺为依据并应经过验证确认，若有重大变更应符合注册法规要求并受控。

操作规程是指经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件（引自规范第三百一十二条第（三）款），操作规程应涵盖药品生产和质量全过程。

1.参考年度生产汇总，选定2 ～3个品种（包括非常年、常年生产品种）的工艺规程，确认是否按照国家食品药品监督管理部门批准的生产工艺进行编制，是否经过验证并得到质量管理部门的审核确认，规程内容是否符合药品GMP规范“文件管理”中第170 条要求。

2.可抽查相应品种不同版本的批生产记录与工艺规程及相应的操作规程进行比对：确认是否按照工艺规程及操作规程要求进行操作；明确处方、工艺流程有无变更；工艺参数有无变更，若有变更，查看相应变更记录，明确是否符合变更管理程序，是否符合相关注册法规要求（必要时）。

3.现场查看员工操作能否按照操作规程要求执行，进一步确认工艺规程及操作规程的可行性和执行效果。

4.现场查看各种生产操作行为能否及时记录，操作人员是否按照工艺规程操作。

无菌药品

应同时考虑是否满足“无菌药品”附录第2 条、第3 条、第61 条和第62条的要求。

1.本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

2.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

3.无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8 分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。

4.可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第1 条和第2 条的要求。

1.本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。

2.原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第1 ～3 条和第37 条的要求。

1.生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：（1）微生物和细胞培养，包括DNA 重组或杂交瘤技术；（2）生物组织提取；（3）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。

2.本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

3.生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。

4.种子批或细胞库和成品之间的传代数目（倍增次数、传代次数）应当与已批准注册资料中的规定一致，不应随生产规模变化而改变。

中药制剂

应同时考虑是否满足中药制剂附录第1 条、第2 条和第4 条的要求。

1.本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、贮存、发放和运输。

2. 民族药参照本附录执行。

3.中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。

第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。

批次管理是药品生产控制的一种方法，通过合理的批次设定，便于对某一数量或某一时间段生产产品的过程和质量均一性进行控制。企业应考虑自身品种、设备特点和法规要求合理划分批次。可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批，也可能若干合格小批混合形成一个混合批。

依照第三百一十二条第(二十七)款要求：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品为一批。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

1.查看企业是否制定划分产品生产批次的操作规程。

2.抽查不同制剂产品是否符合相应的批次划分原则，批次划分可以考虑第三百一十二条第(二十七)款，但不限于以下原则：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

3.现场检查关键设备生产能力（例：总混机、稀配罐、均质机等）能否符合批次划分操作规程。

4.查看批生产记录，生产批量是否符合批次划分操作规程。

无菌制剂

批次划分原则应同时满足“无菌制剂”附录项下第60 条要求。

除另有规定外，无菌药品批次划分的原则。

1.大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯。

2.粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

3.冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

4.眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。

原料药

生产批次划分原则应同时满足“原料药”附录项下第32 条要求。

生产批次的划分原则。

1.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

2.间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第43 条要求。

按照《中华人民共和国药典》中的“生物制品分批规程”对生物制品分批并编制批号。

制品的批及亚批编制应使整个工艺过程清晰并易于追溯，以最大限度地保证每批制品被加工处理的过程是一致的。

另外，生物制品生产过程中单次收获物、原液、半成品等批次划分应符合药典中生物制品术语及名词解释项下相关要求及相应品种的注册标准，确保各工序产品的可追溯性，如《中华人民共和国药典》（2010 年版三部）的“生物制品分批规程”中规定。

1.亚批

单一批号的亚批编制应仅限于以下允许制定亚批的一种情况。

1.1 半成品配制后，在分装至终容器之前，如须分装至中间容器，应按中间容器划分为不同批或亚批。

1.2 半成品配制后，如采用不同过滤器过滤，应按滤器划分为不同批或亚批。

1.3 半成品配制后直接分装至终容器时，如采用不同分装机进行分装，应按分装机划分为不同批或亚批。

1.4 半成品配制后经同一台分装机分装至终容器，采用不同冻干机进行冻干，应按分装机划分为不同批或亚批。

2.成品批

成品批号应在半成品配制后确定，成品批次划分原则应符合无菌制剂中批次划分原则；非同日或同次配制、混合、稀释、过滤的半成品不得作为一批。

中药制剂

中药制剂生产一般包括中药前处理、中药提取、制剂生产3 个环节，企业应根据本企业产品特点制定相应的中药前处理和中药提取批次划分原则；制剂生产环节批次划分应满足但不限于正文中规定的批次划分原则。

第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。

批号是用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。为便于追溯生产批次，企业应编制唯一性、简单、易于识别的批号管理规程，明确各工序批号编制原则和管理记录要求；应根据剂型特点合理明确生产日期的确定原则。

1.企业是否建立操作规程，规范中间产品（包括细胞或病毒原液）、待包装产品或成品批号编制原则，是否能够体现唯一性；是否建立操作规程，明确药品生产日期确定的原则。

2.生产日期确定原则是否符合规范、附录及法规要求，如：不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期；不得以产品包装日期作为生产日期；对于回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定本批产品的生产日期；混合批次原料药的生产日期应为参与混合的最早批次产品的生产日期等。

3.企业有无措施确保给定的产品批号的唯一性，查看实际执行情况。

4.现场查看是否按照操作规程要求设定生产批号、确定生产日期。

生物制品

按照《中华人民共和国药典》（2010年版三部）的“生物制品分批规程”要求：生物制品批号和亚批号的编制应符合相应的要求；同一批号的制品，应来源一致、质量均一；同一制品的批号不得重复；同一制品不同规格不应采用同一批号；成品批号应在半成品配制后确定，配制日期即为生产日期。

生物制品原液的生产日期应按照相关要求确定，如具体品种经批准的制造检定规程或《中华人民共和国药典》（2010年版三部）中各论。

第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。

进行物料平衡控制是避免或及时发现差错或混淆的有效手段，在每个品种的关键生产和包装工序应明确规定物料平衡的计算方法和合格限度要求。对出现异常情况时应按照偏差处理程序进行调查分析。

产量是衡量工艺稳定性的一个重要手段，应根据验证结果明确产量范围，当超出设定范围时进行偏差调查。根据所生产剂型的特点，企业多计算成品率或收率，用以反映工艺的稳定性和控制成本。

1.企业在工艺规程或批生产记录中是否对每个品种各关键生产工序明确物料平衡的计算方法及限度要求，物料平衡限度制定是否合理并有依据（如源于工艺验证、产品质量回顾）。

2.检查企业是否按照规定要求进行产量和物料平衡计算，当物料平衡超出规定限度时企业是否按照偏差处理程序对偏差情况进行处理、分析，分析是否充分。存在潜在质量风险的有无放行。

3.对于原料药、中药提取、生物制品原液制备等工序，一般以计算收率的方式，对生产过程进行控制。

4.对物料平衡的确认，有无质量管理部门或车间主管人员的审核。

原料药

应同时考虑是否满足原料药附录第28 条第（四）款要求。

应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。

第一百八十八条不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。

1.企业有无文件明确规定，不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。

2.现场检查若一个房间内有多台设备的，可查看设备使用日志、批生产记录、出入库台账等记录，检查是否有同时生产多个品种或规格药品的情况。

3.若有同时生产操作的情况，企业是否有足够的措施避免发生混淆或交叉污染的可能（如密闭转移系统及可靠的管理手段），并应确保制定的措施合理且经过评估。

第一百八十九条在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。

生产是指从物料的传递、加工、包装、贴签、质量控制、放行、储存、销售发放等一系列相关的控制活动，因此生产的各个阶段均应采取措施保护产品和物料免受污染。对无菌制剂而言，重点是在于无菌保证、细菌内毒素和微粒污染的控制。

1.企业是否根据生产品种的剂型特点制定相应的操作规程，对生产的各个阶段采取措施，以保护产品和物料免微生物和其他污染。

1.1 生产前物料或产品的转运有无防止污染和交叉污染的措施，如：待加工物料或产品质量及储存条件储存期限是否符合生产工艺要求；生产用的设备、容器是否已清洁或消毒，在规定的条件下储存、在清洁和消毒效期内使用；车间洁净级别是否符合生产工艺要求，生产车间清场是否符合要求；环境监控是否符合要求，不会对物料或产品造成不良影响。

1.2 操作规程中是否明确药品生产过程中，物料、中间产品在流转过程中应采取的避免混淆和污染的措施（如人员更衣、人员操作行为、密闭转移控制等）；必要时是否明确关键工序的操作时间。

1.3 操作规程中是否明确生产结束后产品和物料在工艺要求的条件下储存，储存条件是否经过验证确认，查看相关的验证文件。

2.现场检查企业在生产各阶段是否按照操作规程的要求采取适当的措施，考察措施是否有效。

无菌制剂

应同时考虑是否满足无菌制剂附录第51 ～59 条的要求。

1.当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。

2.应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。

3.洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料，在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。

4.应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。

5.最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。

6.应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。

7.应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。