盐酸氨溴索口服溶液制备工艺研究

2014-04-04时文祥张乃元李玉凤孔翠萍

江苏科技信息 2014年12期

时文祥，张乃元，李玉凤，孔翠萍

（1.南京瑞尔医药有限公司，江苏南京 210061；2.南京海鲸药业有限公司，江苏南京 210061）

0 引言

盐酸氨溴索（Ambroxol hydrochloride），又名盐酸溴环己胺醇，是新一代黏痰溶解剂，最早于20世纪80年代初在德国上市［1］，疗效确切，毒副作用较小，临床上主要用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病的祛痰治疗［2］，如急慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺气肿、肺结核、尘肺、手术后的咳痰困难等。2010年版《中国药典（二部）》收载的盐酸氨溴索的剂型类型有口服溶液、片剂、胶囊、缓释胶囊4种［3］，市售的还有盐酸氨溴索注射剂、气雾剂及复方制剂等。本文对盐酸氨溴索口服溶液的小试及中试工艺进行了研究试验，并与原研产品做了质量对比研究，结果显示处方工艺合理，质量稳定可控。

1 材料与方法

1.1 材料和仪器

实验仪器：高速万能粉碎机（转速25000 rpm，天津市华鑫仪器厂）；数显恒温磁力搅拌器（型号：78HW-1，江苏正基仪器有限公司）；配料罐（型号：100L，南京鑫长江制药）；滤膜（型号：孔径为0.8um、0.22um，材质为PESG0022-150-25，杭州科百特过滤器材有限公司）；岛津LC-20A高效液相色谱仪，岛津LC-Solution工作站；色谱柱：C18柱（型号：Sepax BRC18，4.6mm×250mm，5μm）；精密酸度计(上海雷磁 Phs-3C 型)；YGZ口服液灌封机（长沙楚天科技股份有限公司）。

实验材料：盐酸氨溴索原料（山东罗欣药业股份有限公司）；盐酸氨溴索对照品（中国药品生物制品检定研究院）；乙腈（美国TEDIA，HPLC级）；山梨醇、甘油、糖精钠、薄荷脑、丙二醇、枸橼酸为药用辅料；桔子香精为食品添加剂；磷酸氢二铵、氢氧化钠为分析纯。

1.2 试验方法

本品的制备工艺主要包括：原辅料预处理、配液混合、过滤和灌封等过程。在小试和中试工艺的基础上，通过各步骤的工艺研究获得合适的工艺参数范围，确定关键工艺步骤及工艺参数，为将来的大生产工艺提供重要的参数和指标依据。

1.2.1 处方组成

参考已上市品种（沐舒坦?口服溶液，上海勃林格殷格翰药业有限公司生产）的处方组成，结合产品自身特性及前期的试验研究，本文确定了本品的处方。其中，盐酸氨溴索为活性成分，丙二醇和纯化水组成混合溶剂，甘油为润湿剂，山梨醇、糖精钠、薄荷脑和桔子香精作为矫味剂，枸橼酸和氢氧化钠作为pH调节剂。本处方中不含液体制剂中常规都要添加的防腐剂，从而消除了防腐剂对人体可能的健康危害［4］。经稳定性试验表明，本品不添加防腐剂，在有效期内的微生物限度均符合要求。

1.2.2 原辅料预处理

盐酸氨溴索原料85%以上能通过80目筛网，粒度分布均匀，其溶解速率能满足试制的要求，不需要特别处理。

山梨醇、枸橼酸极易溶于水；甘油、丙二醇为液体，能够和水任意比例混溶，选择将其加入后搅拌均匀，均不需要前处理；薄荷脑为棱状结晶，选择将其粉碎过60目筛网；糖精钠为较大的立方体结晶，将其粉碎过60目筛网后备用。

1.2.3 原辅料溶解温度选择

原料的溶解温度：将盐酸氨溴索原料分别加入到不同温度的水中，搅拌、观察全部溶解时间，考察温度对药物溶解速度的影响。室温配液即能满足生产时配液要求。因此将药物溶解的温度确定在常温配制。

辅料的溶解温度：薄荷脑是无色棱状或针状的晶体，几乎不溶于水，熔点为43～44℃，选择溶解温度为50℃左右，配制成3.0 mg/mL的浓溶液，趁热加入药液搅拌均匀。

1.2.4 原辅料加入顺序选择

在配液工序中，本文考察了原、辅料的加入顺序对药液的质量的影响，结果如表1所示。

由结果可知，原料辅料的加入顺序对药液的质量有较大影响，根据实验结果，选择溶解速度快，溶解后溶液澄清的方案2，即在适量纯化水中依次加入丙二醇、主药搅拌溶解，再加入糖精钠、山梨醇、枸橼酸搅拌溶解，最后加入甘油、薄荷脑和桔子香精搅拌均匀，本文将物料加入顺序作为配液工序关键参数。

表1 原、辅料的加样顺序考察结果

1.2.5 混合时间选择

配液工序中的混合时间是对产品的质量尤其是含量均匀度有重大影响的关键工艺参数，本文考察了不同混合时间对含量均匀性及pH的影响。通过测定不同时间点各取样部位样品的含量和pH值，判断药液的混合均匀度。结果如表2所示。

表2 混合时间选择

根据表2的结果可知，配液过程混合时间在5～15min，3个取样检测点盐酸氨溴索的含量RSD均小于2%，但混合5min时含量RSD数值稍大，此时的pH值差距也较明显，说明混合5min还没有达到溶液均匀，10min和15min的各项指标都符合要求，从生产角度考虑，选择混合时间为10min。

1.2.6 过滤

在过滤工序中，本文考察了滤膜对药物含量吸附的影响，实验结果显示，过滤工序选择的滤膜对主药无明显的吸附和截留作用，主药盐酸氨溴索按100%投料。

1.2.7 灌封

小试样品制备采用BT100-2J恒流泵进行灌装，手动轧盖；中试样品采用YGZ口服液灌封机进行灌封，进行澄明度及装量检查，均符合规定。

1.3 含量测定方法

仪器：岛津LC-20A高效液相色谱仪，岛津LC-Solution工作站；色谱柱：C18柱（型号：Sepax BR-C18，4.6 mm×250mm，5μm）；流动相：0.01mol/L磷酸氢二铵溶液（用磷酸调节pH值至 7.0）-乙腈（50:50）；检测波长：248 nm；柱温：30℃；流速：1.0mL/min。

系统适用性试验：取盐酸氨溴索对照品约5mg，加甲醇0.2ml溶解，再加甲醛溶液（1→100）40 μL，摇匀，置 60℃水浴中加热5min，氮气吹干。残渣加水5 mL溶解，用流动相稀释至20 mL，取20 μL注入液相色谱仪，盐酸氨溴索峰与降解产物杂质B峰（相对保留时间为约0.8）的分离度应大于4.0。

供试品溶液：精密量取本品口服溶液5 mL（相当于盐酸氨溴索15mg），至50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5 mL，至50 mL量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得。

对照品溶液：取盐酸氨溴索对照品约15mg，精密称定，至50 mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5 mL，至50 mL量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得。

精密量取对照品溶液和供试品溶液各20 μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

C对=W对/500

备注：C对—对照品溶液浓度（μg/mL）；

A对—对照品溶液主峰峰面积；

A样—供试品溶液主峰峰面积；

V样—供试品量取体积（mL）；

W对—对照品称样量（mg）。

1.4 微生物限度检测方法

本品10 mL，照微生物限度检查法（中国药典2010年版二部附录ⅪJ），加pH7.0的无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100 mL，40℃保温振摇混匀，即为1∶10供试液。采用常规法测定，取1∶10供试液10 mL按平皿法（1mL/皿）测定细菌、霉菌和酵母菌数，取1∶10供试液10 mL直接接种法检查大肠埃希菌。微生物限度为：细菌数每1mL应不得过100cfu，霉菌和酵母菌数每1mL应不得过100cfu，每1mL应不得检出大肠埃希菌。

经检测，微生物限度均符合规定。

2 结果与分析

本文将3批中试生产的盐酸氨溴索口服溶液样品的批次情况进行汇总，并与原研产品进行质量比较，结果如表3所示。

结果显示，本品质量稳定，与原研产品质量一致。

3 稳定性试验

取以上3批次样品，经6个月加速试验（温度40℃，相对湿度75%）和12个月长期式样（温度25℃，相对湿度60%），其外观性状、pH值、含量、有关物质、微生物限度等均未发生明显变化，符合质量控制要求。

4 结语

本品在参考原研产品处方的基础上，根据产品自身特点及有关试验研究，设计了不含防腐剂的处方，在制备工艺上重点考察了原辅料的预处理、各物料的加入顺序、配液温度、混合时间及过滤等关键步骤的研究，经小试和中试放大样品的制备，以药液pH值、含量、有关物质、微生物限度为指标，并与原研产品做了质量对比研究，结果表明，本品处方工艺合适，质量稳定，适合工业化生产。