放射性粒子近距离治疗骨与软组织肿瘤的研究进展

邓必勇综述 蔡郑东审校

放射治疗包括放射治疗科的肿瘤放射治疗及核医学科的内用同位素治疗。放射治疗又分为2种照射方式，一种为远距离放疗(外照射)，即放射源与患者身体保持一定距离，这种治疗方式用途最广，同时是临床最主要的治疗途径。另一种为近距离治疗，又称为内照射治疗，是指将放射源置于肿瘤内部或肿瘤组织5 cm范围内，其分为腔内治疗、管内治疗、组织间照射(放射性粒子植入)及术中置管、预制模型后装。放射性粒子近距离治疗是指将具有肿瘤杀伤作用的放射性核素制成粒子，根据患者经CT、MRI及三维立体定向计划系统分析得到肿瘤立体图像，医生利用经皮穿刺、腔镜等微创技术在B超、CT引导下，精确地将粒子分布于肿瘤周围特定的位置。本文就放射性粒子近距离治疗骨与软组织肿瘤的最近研究进展综述如下。

1 医学放射性粒子的特性及治疗原理

放射性粒子治疗肿瘤的作用机制是通过持续发射出低能量射线，直接或间接作用于肿瘤细胞组织的DNA分子链，通过抑制肿瘤细胞的增殖从而治疗肿瘤[1]；另一方面，射线可引起细胞组织内水分子电离，产生自由基[2]，从而损伤细胞，因此有研究提示在应用射线治疗的同时，增强辐射防护，以抑制射线氧化应激，并减少关键的转录因子和促血管生成或促纤维化细胞因子的活化作用[3]。

临床常用的放射性粒子为125I与103Pd。125I半衰期为59.6天，平均光子能量28 kev，穿透距离为1.7 cm，半价层为0.025 mm铅，可发射低能γ射线和特征性X射线。103Pd半衰期为16.79天，光子能量为20～23 kev，穿透距离为1.6 cm，半价层为0.008 mm铅，可发射γ射线。125I与103Pd均活度较低、穿透力弱，故近距离治疗操作中更易于防护，对操作人员及患者的正常组织的损伤更小，且由于辐射范围小，对肿瘤组织的杀伤作用更为集中。103Pd半衰期约为17天，释放半剂量仅需8天，可用于前沿杀灭肿瘤，而103Pd半剂量需30天，可用于后续杀灭肿瘤细胞。故近年来，将125I与103Pd构建为复合性放射粒子用于临床治疗得到广泛关注。彭阳红[4]采用化学镀层法构建125I-103Pd复合性放射粒子，经自显影及粒子活度测定评价粒子均一性、细胞学实验、小鼠移植瘤粒子植入治疗实验及PET-CT分子影像学实验后，发现125I-103Pd复合粒子构建成功且均一性良好；125I-103Pd杀伤肿瘤细胞的效果不亚于125I与103Pd；125I-103Pd既具125I通过诱导凋亡杀灭肿瘤的作用，又兼具103Pd通过射线直接杀伤的作用；125I-103Pd抑瘤作用强于125I与103Pd，后两者抑瘤作用相当；125I-103Pd对肿瘤核苷酸代谢的影响较125I与103Pd更为显著。

2 放射性粒子治疗骨与软组织瘤的适应证及禁忌证

适应证：未经治疗的孤立可数的原发性恶性肿瘤；术前为缩小手术切除范围、降低复发率；肿瘤呈现局部或区域性扩散，手术累及重要部位或功能脏器；难以进行根治性手术的肿瘤或多发骨转移瘤，较为孤立的转移性或复发性肿瘤；预防肿瘤组织局部复发或全身扩散；转移性肿瘤病灶失去手术机会；外照射失败；外照射不满意，需要局部剂量补充；术中难以切除的残存肿瘤；患者拒绝手术治疗或身体条件不宜进行手术但对放疗敏感的肿瘤患者[5]。禁忌证：生存期不足6个月；肿瘤组织局部有活动性出血、破溃甚至感染；肿瘤组织侵及大血管；全身情况不宜行放射性治疗，如合并麻醉禁忌证、合并血液病等。

3 临床应用

骨肿瘤的病因现临床尚未明确，骨与关节疼痛、骨性肿块及运动障碍是恶性骨肿瘤的主要症状，患者常表现为情绪不佳[6]，但却无典型症状，故早期诊断率较低。软组织肿瘤名目繁多，分类混乱，尤其是恶性软组织肿瘤的病理形态学，由于临床对其的研究与认识不断提高，故医务工作者在诊治软组织肿瘤时较之其他恶性肿瘤更为困难。近年来，化学物质的大量应用、辐射[7]、不良饮食卫生及生活习惯[8]、创伤性刺激的增多，导致骨与软组织瘤的发病率呈逐年上升趋势。

吴雪梅等[9]在CT引导下经皮穿刺植入125I放射性粒子治疗41例骨转移瘤患者(45个病灶)，所有病灶均植入成功，每个病灶平均植入25.3颗粒子，疼痛完全缓解率85.4%、有效率100%，术后2个月有效率88.9%，41例患者均未出现严重并发症。黄学全等[10]同样是在CT引导下植入125I粒子治疗28例多发性骨转移瘤患者(116个病灶)，经治疗后，疼痛缓解率82.1%，平均术后3～7 d疼痛缓解；2个月后复查CT，116例病灶局部控制93例，总有效率80.2%。柳晨等[11]根据术前三维治疗计划，采用CT阴道放射性125I粒子植入治疗5例脊柱软骨肉瘤术复发患者，在平均随访15.2个月后，患者局部有效率与1年控制率均为60%，镇痛有效率100%，无不良并发症，提示125I 植入治疗脊柱软骨肉瘤术后复发病例的疗效确切，疼痛缓解满意，临床应用价值较高。朱丽红等[12]将放射性125I粒子永久性植入组织间以治疗软组织肿瘤，平均随访17个月后，83%的患者疼痛缓解，术后1个月实际临床获益率为93%，1年及1年局部控制率为83%，1年生存率为72.9%，2年生存率为62.5%，手术的12例患者仅1例出现植入粒子皮肤破溃未愈合，其余均无明显的毒副作用，证实放射性125I粒子组织植入术单独或联合外照射治疗软组织肿瘤尤其是复发和转移性软组织肿瘤有效、安全、微创，且操作简单易行。

由于患者情况不一，考虑到术式与治疗方案的个体化，临床将放射性粒子近距离治疗骨与软组织肿瘤的方法进行了一定的调整。蔡越飞等[13]将125I放射性粒子植入术与椎体成形术联合，以治疗椎体转移性肿瘤，结果发现，125I放射治疗止痛效果良好，不良反应发生率低且程度轻，椎体成形术则可强化靶区硬度，迅速止痛，联合治疗可优势互补。陈玉峰等[14]则将125I粒子组织间插植联合中药治疗14例恶性骨肿瘤及恶性骨转移瘤患者，患者术后肢体功能恢复良好，平均随访11个月后，软组织肿块明显缩小，疼痛减轻，且无并发症。另有研究[15]应用帕米膦酸二钠结合中医药治疗骨转移瘤，也取得了良好的疗效。白靖平等[16]认为，常规放射治疗脊柱转移瘤，脊髓受到靶区同等剂量照射，易发生放射性脊髓损伤，同时对血管瘤等脊柱良性肿瘤难以给予根治性放疗，而应用调强放疗则可解决上述问题，经其研究后认为，调强放疗可安全有效地治疗脊柱转移瘤。

综上所述，放射性粒子在骨与软组织肿瘤的治疗中具有重要的临床价值，但骨与软组织肿瘤的早期诊断率低，应用CT或MRI容易漏诊、误诊，99mTc-MDP骨显像虽对骨转移瘤有较高的灵敏度，但特异性较差[17]，故临床有效诊断骨与软组织肿瘤仍有一定难度。研究发现[18]以18氟标记的脱氧葡萄糖(18F-FDG)为示踪剂的正电子发射断层成像(PET)利用肿瘤组织内葡萄糖转运活跃、己糖磷酸激酶活性高，导致靶本比增高的原理，可提高肿瘤的诊断率、准确分期，并有助于预后判断、疗效评估[19]。但18F-FDG PET对软组织瘤是否骨侵犯仍诊断困难，故临床建议将18F-FDG PET结合CT或MRI以及骨显像等手段。早期诊断结合B超、CT三维治疗计划系统的应用，放射性粒子治疗定位更加精确，剂量分布更为合理、均匀。对于术后多发、复发或转移的骨与软组织瘤，放射性粒子近距离治疗是目前临床较为合理有效的治疗途径。

但应用放射性粒子近距离治疗骨与软组织肿瘤尚有许多问题需要解决：粒子近距离治疗与远距离治疗、化疗等相结合；不同部位或增殖速率的肿瘤如何选择合适的放射性粒子，获得最大的杀伤作用，并保护正常细胞；新的放射性粒子，如241AM、152Cf在临床中的应用范围，以及153Sm-EDTMP、89ASrCL2、188Re-HEDP在临床新的应用范围或治疗方法的改进。鉴于我国对放射性粒子近距离治疗骨与软组织肿瘤的现状以及患者的需求，仍需进一步对放射性粒子近距离治疗进行相关研究。

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