新辅助同步放化疗联合TME及术后辅助化疗对中低位局部进展期直肠癌的疗效研究

闫玉虎 谢 敏 陈卫东 常 青 张克亮

直肠癌是消化道最常见恶性肿瘤之一，随着人民生活水平提高，近年来呈逐年上升趋势[1]。在我国直肠癌好发于中下端，临床确诊时70%～80%已属局部进展期[2]。随着直肠全系膜切除术(total mesorectal excision,TME)作为直肠癌手术金标准在临床上广泛开展，局部复发率已从20年前约25%降低至5%～10%以下[3]，但局部进展期(TNM分期为T2-4N0-2)直肠癌术后局部复发率仍较高。为了进一步提高局部控率及长期生存率，按照美国国家综合癌症网(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推荐，术前同期放化疗+手术+术后辅助化疗是局部晚期直肠癌(T2N+M0,T3-4N0-2M0期)患者的标准治疗模式[4-5]，2008年我院开始开展结直肠癌多学科综合治疗(MDT)。我们总结了我院2009年1月-2011年12月收治的局部进展期(T2N+,T3-4N0-2M0)直肠癌患者的综合治疗情况及随访资料，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年1月-2011年12月我院收治可手术切除的中低位局部进展期(T2N+M0,T3-4N0-2M0)直肠癌患者65例：男性35例，女性30例，年龄32～78岁，病程2～18个月。临床表现为黏液血便、肛门坠胀、里急后重。其中不完全肠梗阻6例，10例伴有不同程度营养不良，25例轻度贫血。术前病理检查：腺癌43例、黏液腺癌22例。肿瘤距肛缘9 cm以下，其中21例距肛门5 cm以下，均经病理组织学检查确诊，治疗前经影像学盆腔磁共振(MRI)、直肠腔内超声、胸部及腹部CT检查确诊为T2N+M0或T3-4N0-2M0期。

1.2 纳入标准

患者均经病理检查证实为直肠腺癌；影像学检查(MRI、B超或内镜影响)显示可测量病灶直径10 mm；治疗前血常规、心电图、肝功能、肾功能检查结果均正常，无放、化疗禁忌证；无肝、肺等远处转移；肛诊或影像学(MRI、B超)检查证实可手术切除；Karnofsky功能状态量表(KPS)评分≥70分。

1.3 排除标准

①完全性肠梗阻或出血。②影像学检查证实肝、肺远处转移。③严重心、肝、肾功能异常，无法耐受放、化疗。④Karnofsky 功能状态量表(KPS)评分<70分。

1.4 治疗方法

1.4.1 术前同步放化疗 术前大野46 Gy分23次进行，缩野肿瘤区补充6～8 Gy。化疗方案：奥沙利铂+卡培他滨两药联合治疗(Xelox方案)，具体用药：奥沙利铂80 mg/m2，静脉注射；卡培他滨625 mg/m2，每天两次口服，连服14天，休7天，共计2个疗程。放化疗结束后，休息6～8周复查肿瘤标记物，并行盆腔磁共振(MRI)、直肠指检或腔内B超检查等，重新评估后确定手术方案。

1.4.2 手术治疗 放化疗后6～8周，行TME标准手术，其中48例行Dixon’s手术，17例行mile’s手术。

1.4.3 术后辅助化疗 术后采用FOLFOX4方案(奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙静脉输注)化疗6个疗程。

2 结果

2.1 不良反应

不良反应主要为恶心、呕吐、乏力、骨髓抑制、轻度手足综合征和肛周皮肤反应等。其中1～2级不良反应发生率为72.00%，3～4级不良反应发生率为28.00%。

2.2 放化疗后疗效

65例放化疗结束后6～8周均行术前盆腔磁共振(MRI)及腔内超声检查，按WHO标准评价疗效，11例CR，46例PR，8例SD，无PD病例。

2.3 术后病理评价结果

术后病理评价参照Dworak’s肿瘤消退分级(tunor regression grading,TRG)标准进行评定[6]：术后标本TRG0 0例，TRG1 7例，TRG2 29 例，TRG3 18例，TRG4 11例，肿瘤降期应为TRG4+TRG3+TRG2，共58 例，占89.23%。本组病例中术后病理完全缓解(pathologic complete response,PCR)共计 11例(16.92%)。

2.4 切除率和保肛率

65例患者均行根治性手术，其中Dixon手术48例，Mile’s手术17例。保肛率为73.85%。

2.5 术后并发症

术后发生切口感染延期愈合6例，吻合口瘘4例，吻合口狭窄5例，术后并发症总发生率为23.08%(15/65)，局部复发率4.62%(3/65)。本组无围手术期死亡患者。

2.6 随访结果

65例均获得随访，随访时间为20～50个月；3例出现肝转移，经手术治疗；5例出现吻合口狭窄，经扩肛后好转；3例盆腔局部复发。

3 讨论

临床分期为Ⅱ、Ⅲ期(T2-4N0-2M0)可手术切除的中低位局部进展期直肠癌，首选手术治疗，但是单纯根治术后的局部复发率为15%～65%，全直肠系膜切除术(TME)已被证实可降低局部复发率[6]。然而，由于直肠与盆腔脏器间的间隙太小、直肠无浆膜包裹、手术切除难以获得安全的R0环周切缘等问题，导致部分患者难以获得根治，保肛几率较低，这些患者即使行术后辅助放化疗，术后局部复发率及远处转移率仍较高，严重影响患者的生活质量及生存时间。(NCCN)临床治疗指南中，对术前分期为T3-4和(或)系膜淋巴结转移的直肠癌患者，推荐的首选治疗方法为新辅助放化疗+手术治疗+术后辅助化疗三联疗法[7]。本组治疗资料旨在探讨新辅助同步放化疗联合TME根治术加术后辅助化疗治疗中低位局部进展直肠癌的疗效及安全性。本组病例新辅助放化疗采用Xelox方案化疗加直线加速器常规分割放疗术前大野46 Gy,分23次进行，缩野肿瘤区补充6～8 Gy，总量52～54 Gy。休息6～8周后行直肠癌全系膜切除(TME)。术后半年内行6个疗程辅助化疗(FOLFOX4方案)。

本组病例新辅助放化疗化疗方案选择 Xelox方案，奥沙利铂是第三代铂类抗癌药物能破坏DNA的结构与功能，并与阻碍DNA合成的5-Fu联合形成互补一致的协同效果，但5-Fu半衰期短，且静脉输注持续时间长，给患者在放射治疗时带来诸多不便，难以坚持。另外，Cassidy等[8]研究发现，奥沙利铂联合卡培他滨(XELOX)方案比单独用药能更有效抑制CXF280大肠癌细胞的生长，且进一步研究证实奥沙利铂可以上调CXF280大肠癌细胞内将卡培他滨代谢为5-Fu的限速酶-胸苷磷酸化酶(TP)，因此，卡培他滨与奥沙利铂有协同效果。Rödel等[9]对32例局部晚期大肠癌患者进行了放疗联合XELOX方案同步治疗，结果55%的患者分期下降，79%的T4期患者可行根治术。Park等[10]研究结果显示，pT0N0期术后预后明显好于pT1-4及N+期患者。因此，本研究新辅助放化疗中我们选用Xelox方案。

Sebag-Montefiore等[11]在MRC CR07试验中对术前放疗和术后放疗直肠癌患者进行对照研究，随访5年显示，术前放疗组局部复发率为4.7%，低于术后放疗组的11.5%；Gérard等[12]报道的FFCD9203临床试验中，将术前放化疗和术前放疗进行对照研究，共随访12年，结果显示术前同步放化疗组局部复发率8.1%明显低于术前放疗组的16.5%，分别为8.1%、16.5%。Sauer等[13-14]在German-CAO/ARO/AIO-94试验中将术前放化疗与术后放化疗组进行对比研究，共随访5年，结果术前放化疗组局部复发率(6%)也明显低于术后放化疗组(13%)。尽管German-CAO/ARO/AIO-94试验中显示术前放化疗与术后放化疗相比，毒性及术后并发症并未增加，但与未行术前放化疗的手术患者相比，仍有许多需注意的事项。本组病例观察，胃肠道反应、骨髓抑制，放射性肠炎、放化疗不敏感以及放射野切口感染、延迟愈合、吻合口瘘、，术后盆腔瘢痕形成导致吻合口狭窄等均有表现，尤其是术前放化疗方案的选择对盆腔、会阴局部复发、肝肺等远处转移以及手术并发症的影响仍需进一步随访及研究。

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