肝硬化腹水发病机制研究现状

韩涛，聂彩云

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肝硬化腹水发病机制研究现状

韩涛，聂彩云

肝硬化；腹水；发病机制

腹水是肝硬化常见的并发症，也是临床上腹水的常见原因[1，2]。新发肝硬化患者10年内腹水的发生率高达50%～70%，腹水的出现被视为肝硬化病程的一个重要转折点，是肝硬化疾病进展和肝功能失代偿的重要表现。肝硬化患者腹水的发生不但会导致患者生活质量的下降[3]，而且与肝硬化的其他并发症如自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征等密切相关。肝硬化腹水还与不良预后相关，1a病死率约为15%，5a病死率则高达44%[4]。对肝硬化腹水发病机制的研究以及新的治疗方法的探索有助于改善患者的生活质量和预后。然而，目前肝硬化腹水发病机制仍未完全阐明。

1 肝硬化腹水形成的主要病理生理学学说

一般认为，肝硬化腹水是肝功能减退和门静脉高压的共同结果，腹水形成的机制涉及多方面的因素：（1）门静脉高压，腹腔内脏血管床静水压增高，组织液回吸收减少而漏入腹腔，是腹水形成的决定性因素；（2）有效循环血容量不足，肾血流减少，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，肾小球滤过率降低；（3）低白蛋白血症，血浆胶体渗透压降低，毛细血管内液体漏入腹腔或组织间隙；（4）肝脏对醛固酮和抗利尿激素灭活作用减弱，导致水钠潴留；（5）肝淋巴液生成增多，自肝包膜表面漏入腹腔，参与腹水的形成。

有关肝硬化腹水形成的主要学说包括充盈不足学说、泛溢学说、周围动脉扩张学说和腹水形成前相学说。这些学说各有特点，并不是完全对立的，而是具有一定的相关性。（1）充盈不足学说（underfilling theory）认为门脉高压和低蛋白血症是腹水形成的始动因素，毛细血管床Starling平衡被破坏，血管内液及肝淋巴液漏入腹腔。有效循环血量减少，继而激活交感神经及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosteronesystem，RAAS），水钠重吸收增加，进一步加重腹水的形成[5]。但充盈不足学说的缺陷在于，研究发现肝硬化患者血容量并不降低，反而高于非肝硬化者[6]。（2）泛溢学说（overflow hypothesis）认为水钠潴留是腹水形成的始动因素，血容量增加并溢漏入腹腔，形成腹水[7]。泛溢学说的缺陷在于，水钠潴留、血容量过多理论上应该抑制交感神经及RAAS系统的活性，与肝硬化患者交感神经及RAAS系统的激活并不相符。（3）周围动脉扩张学说（peripheral arterial vasodilation theory）认为周围动脉血管扩张是腹水形成的始动因素，门脉高压导致体内一氧化氮（NO）等血管活性物质增加，诱发内脏动脉扩张，导致动脉充盈不足，从而激活交感神经及RAAS系统，引起水钠潴留、血容量增加以及血管过度充盈，并与低蛋白血症、淋巴管扩张、淋巴液回流障碍等因素共同诱发腹水形成[8]。（4）腹水形成前相学说（forward theory of ascites formation）是近年来在周围动脉扩张学说基础上，建立的腹水形成新学说。该学说结合了动脉充盈不足和正向反馈内脏毛细血管压力和滤过增加、淋巴液生成增加，同时考虑了动脉充盈不足和内脏血管满溢两方面的因素在腹水形成中的作用。认为肝硬化、门脉高压所引起的内脏动脉扩张是腹水形成的原因，一方面直接影响内脏微循环，促进微循环毛细血管压和滤过系数增加，导致内脏淋巴液形成和回流增多，另一方面内脏动脉扩张、充盈不足可通过神经、体液因素诱导体内水钠潴留，最终导致腹水的形成[9]。

2 肝硬化腹水发病机制的研究进展

上述学说试图从不同的角度来阐释肝硬化腹水的发生，但都不足以完全解释肝硬化腹水形成的机制，且随着肝硬化严重程度的进展，参与肝硬化腹水形成及进展的因素更为复杂。近年来，在门脉高压与内脏血管扩张、血液动力学紊乱、肾脏因素、淋巴系统、内毒素血症等方面也取得一定的进展。2.1门脉高压、内脏血管扩张与腹水形成门脉高压和内脏血管扩张是肝硬化腹水形成的主要病理生理学机制。在肝硬化患者，肝内血管阻力增加导致门脉高压，门脉高压的发展又会影响肝外内脏循环和体循环的平衡，引起侧支循环的形成和动脉血管扩张。高动力循环状态、入肝血流量增加加剧门脉高压的发展，从而导致腹水的形成[10]。

门脉压力由肝血管阻力和门静脉血流量两方面因素决定，影响肝血管阻力的因素主要包括解剖和功能两个方面。解剖学因素为肝硬化导致的肝内血流关系紊乱，功能学因素包括内皮细胞功能障碍、扩血管物质减少、血管收缩物质增加、肝星状细胞（HSCs）的激活、肝内血管生成等。内皮细胞功能障碍可导致肝内血管舒缩调节缺陷、炎症、纤维化以及肝再生不全，加重肝硬化和门脉高压[11，12]。NO是最重要的血管扩张剂，肝硬化患者肝窦内皮细胞NO生成减少，但是内脏及体循环内皮细胞生成NO增多，造成肝窦压力增高，而内脏及体循环血管扩张[13]。内源性血管收缩物质如内皮素-1（ET-1）、血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺和白三烯等，会增加肝窦阻力[14]。血栓素A2（Thromboxane A2，TXA2）是肝窦内皮细胞在COX-1催化下产生的血管收缩物质，在肝硬化患者中TXA2生产增加，肝内血管血流阻力增加。研究发现血栓素A2受体抑制剂或COX-1抑制剂可以降低硬化肝脏增加的血流阻力[15,16]。HSCs的活化在肝纤维化形成的发病机制中起重要作用，HSCs激活并转化为肌成纤维细胞可增加肝窦局部血管阻力[17]，而且激活的HSCs对血管扩张物质如NO反应性降低[18]。此外，肝内血管生成可导致肝内血流紊乱，也增加了肝内血管阻力[19]。

门脉高压早期即可引起循环扩血管物质的增加以及向中枢神经系统传递神经体液信号的增加[20]。研究证实，内脏血管扩张的发生早于钠水潴留[21]。在动物模型以及门静脉高压患者中，内脏动脉血管扩张导致全身血管阻力降低、动脉血压降低以及交感神经、RAAS系统的激活和抗利尿激素的释放。系统性的血管扩张可造成血管扩张物质的过量蓄积或者血管对血管收缩物质的反应性降低[11，22]。门脉高压引起内脏及体循环内皮细胞功能紊乱，轻微的门静脉压力升高就可以引起肠道血管内皮生长因子升高，肠道微循环内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达升高[23～25]。Ferguson et al研究发现诱导型一氧化氮合酶（iNOS）与肝硬化腹水患者周围血管张力的调节有关[22]。降钙素基因相关肽（CGRP）和肾上腺髓质素是有效的血管扩张神经肽，其在肝硬化患者特别是腹水和肝肾综合征（HRS）患者中水平增加。这些血管活性物质在血流动力学改变的初始阶段、疾病发展和最终腹水形成阶段均发挥重要作用。系统性的血管扩张还与机体对去甲肾上腺素、血管紧张素-Ⅱ、血管加压素、NO等血管活性物质的反应性降低有关。

2.2 血液动力学变化与腹水形成研究发现，反映心功能的指标氮末端-前体脑钠肽（NT-pro-BNP）在肝硬化患者血清中显著升高，并且与肝硬化严重程度相关，肝硬化腹水患者血清NT-pro-BNP水平显著高于代偿期肝硬化患者[26]，提示心脏因素与肝硬化腹水密切相关。肝硬化内脏血管扩张等血流动力学的改变可导致高动力循环状态，表现为心输出量增加、心率增加、系统性血管阻力降低和动脉压降低。一方面，心输出量的增加曾被认为是调节有效血容量的重要方式，但是全身血管阻力的降低仍会造成动脉充盈不足，并且随着疾病的进展，缺血状态更加严重，血液动力学的异常是肝硬化相关并发症如肝肾综合征、肝肺综合征、组织缺氧的重要病理学基础；另一方面，高动力循环状态导致循环血容量的增加，加重门静脉高压，同时由于胃肠道和肝脏血流量占心输出量的1/3，高动力循环状态直接或间接地加重肝硬化两大并发症静脉曲张破裂出血和腹水的进展。通过增加内脏血管阻力和减少心输出量来改善高动力循环状态，是治疗肝硬化门脉高压的药理学基础[27]。但随着肝硬化的进展，尤其在伴有顽固性腹水的终末期肝硬化患者，心脏代偿功能严重下降，可以导致重要脏器灌注不足，β受体阻滞剂可降低该类患者的生存率。

2.3 肾脏因素与腹水形成在肝硬化门脉高压早期，可能已经出现肾功能不全，肝肾相互作用学说认为肝功能不全和门静脉高压引起的肝肾神经反射在肝硬化腹水形成中为始动因素。该学说把肝硬化腹水发展分成4个阶段：即腹水前期、反应性腹水期、顽固性腹水期和肝肾综合征期。肝硬化血液动力学异常、动脉充盈不足、有效循环血容量减少以及神经体液系统的激活，导致肾脏血管收缩、肾脏血量减少，最终导致肝肾综合征的发生。在肾脏参与肝硬化腹水发生机制研究方面，前列腺素、血管加压素与水通道蛋白（AQP）等因素是近年来研究的热点。

2.3.1 前列腺素给予肝硬化腹水患者非甾体抗炎药物（NSAIDs）可以观察到明显的尿量减少、尿钠排出减少、肾小球滤过率降低及肾血流量降低。在不伴有RAAS系统和交感神经系统激活的代偿期肝硬化患者，使用NSAIDs药物一般不会损害其肾功能。在伴有腹水和高血浆抗利尿激素的肝硬化患者使用前列腺素抑制剂阿司匹林会造成肾脏排水能力的显著下降。Marta LoA pez-Parra et al研究表明，在肝硬化腹水大鼠肾脏中可同时检测到COX1和COX2，而COX1的表达水平没有变化，肝硬化大鼠肾功能的维持主要依赖于COX-1衍生的前列腺素的作用[28]。

2.3.2 水通道蛋白与血管加压素AQP是肝硬化患者肾脏调节水排泄的重要通道，AQP在肝硬化尤其在伴有腹水患者体内明显升高[29]，水通道蛋白2（AQP2）是肾脏水重吸收的重要因素[30]。已有大量研究证实血管加压素与肝硬化腹水的形成关系密切，门脉高压患者内脏血管扩张导致的有效血容量不足，刺激压力感受器导致血管加压素（AVP）的释放，后者作用于其受体，发挥抗利尿作用。研究发现，在肝硬化腹水大鼠模型中，肾脏AQP1和AQP2蛋白水平与正常大鼠相比显著上调，特利加压素能显著下调AQP2水平[31]。同时有研究表明在肝硬化患者中AQP1基因多态性影响机体的水潴留[32]。肝硬化患者排自由水的能力下降，主要与血管加压素（抗利尿激素）分泌增加有关，血管加压素与肾脏集合管基侧膜上的V2受体结合，被激活的V2受体刺激AQP 2合成，AQP2在内膜上形成孔道，使游离水能够从集合管的内腔进入细胞，然后进入血液，选择性拮抗V2受体药物托伐普坦可抑制肾小管对水的重吸收，具有清除自由水的利尿效果[33]，但其治疗肝硬化腹水的长期疗效及安全性需要进一步观察。

2.4 淋巴系统与腹水形成肝硬化患者肝脏淋巴液产生明显增加，其淋巴系统异常与腹水形成关系密切[34]。肝硬化腹水大鼠淋巴系统内皮细胞eNOS表达上调，可引起淋巴管结构重塑，而eNOS抑制剂能够改善淋巴管结构异常，减少淋巴液的蓄积和腹水的产生[35]。

2.5 内毒素血症、益生菌与肝硬化腹水在失代偿期肝硬化患者，由于肝实质细胞和Kupffer细胞功能严重受损、门体静脉分流和肠道黏膜功能受损、肠道菌群失调或移位等原因，来自肠道的革兰阴性杆菌细胞壁外层的脂多糖易进入体循环而导致肠源性内毒素血症。肝硬化伴腹水大鼠血浆内毒素水平显著高于肝硬化不伴腹水动物，显示内毒素血症在肝硬化腹水形成中有可能起着重要作用。近期研究发现补充益生菌群有助于降低肝硬化腹水患者肝静脉压力梯度和心率，增加其血管阻力和平均动脉压，改善肝内和全身血流动力学的异常[36]。

总之，肝硬化腹水是反映肝硬化疾病进展的重要标志之一，与患者的不良预后密切相关。肝硬化腹水的发病机制仍有待进一步阐明，同时临床上肝硬化腹水患者可合并肿瘤、结核杆菌感染等其他疾病，导致发病机制更为复杂。腹水的出现不仅降低了患者的生活质量，同时增加了患者的病死率。对肝硬化腹水形成机制的深入探讨，必将有助于提高肝硬化腹水的临床治疗水平，从而进一步改善患者的生活质量和预后。

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（收稿：2014-04-28）

（校对：陈从新）

Pathogenesis of ascites formation in liver cirrhosis

Han Tao，Nie Caiyun.

Liver cirrhosis；Ascites；Pathogenesis

’s address】Department of Hepatology，Third Central Hospital，Tianjin Institute of Hepatobiliary Diseases，Tianjin Key Laboratory of Artificial Cells，Tianjin 300170，China.E-mail:hantaomd@126.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.002

300170天津市第三中心医院肝内科/天津市肝胆疾病研究所/天津市人工细胞重点实验室

韩涛，教授，主任医师，副院长，博士生导师。长期从事肝病等内科疾病的临床与基础研究，先后承担国家及省部级科研课题10余项，在国内外专业期刊发表论文80余篇，参加编写教材及专著10余部。担任中华医学会肝病学分会常委、中华医学会感染病学分会委员、天津市医学会肝病学分会主任委员、天津市医学会感染病学分会副主任委员、天津市中西医结合肝病分会副主任委员，担任国内外10余种专业杂志编委。E-mail:hantaomd@126.com