老年急性淋巴细胞白血病诊断与治疗进展

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一种发生在B或T细胞系中未成熟淋巴细胞或淋巴祖细胞的造血系统恶性肿瘤,其特点是异质性大。以往常常认为ALL的患病高峰主要发生在2～5岁的儿童中,但随着人均预期寿命的延长,白血病发病率也逐渐增高,60岁开始达到第2个发病高峰,因此老年ALL群体将逐渐超出我们的预期。美国1975～2007年间的数据显示在整个ALL患者群体中,大约有30%的ALL发生在>60岁的老年人中[1]。预计到2030年美国可能有近67%的白血病人年龄>65岁[2]。因此老年ALL人群势必将逐年扩大,其诊断与治疗重要性毋庸置疑。本文对近年来老年ALL的诊断与治疗进行回顾与总结。

1 老年ALL的生物学特征

ALL免疫表型及核型的差异比较中,与<60岁的患者相比,>60岁的患者更易患急性B淋巴细胞白血病,前者是59%～66%,后者是75%～89%。而<60岁的患者更易患急性T淋巴细胞白血病(29%)。同时有高达69%的老年ALL表达CD34,提示老年ALL病变水平更接近多能造血干细胞阶段[3]。

细胞遗传学异常是ALL独立的预后因素。(Ph+)t(9;22),t(8;14),t(14；18)或复杂畸变的概率随着年龄增长而增加,特别是Ph(+)ALL在老年患者中占24%～36%,而年轻人这一比例为15%～19%[4-5]。

分子生物学特征中最常见的MLL基因重排是MLL-AF4。伴MLL基因(11q23)重排的ALL多为pro-A或pre-B表型,此型极易发生中枢神经系统白血病(CNSL),预后极差,研究结果显示老年组的发生率与年轻组相似。而BAALC基因与Ph(+)一样,易出现于老年人,它常常预示更短的生存期,且不受BCR-ABL1或MLL-AFF1的影响[6]。而对于T-ALL中Notch1通路激活子Notch1或FBXW7基因的突变,以及B-ALL中常出现的IKZF1基因缺失或突变,对预后的影响目前还没有定论。

2 老年ALL的临床特征

与疾病快速进展相关的临床特征,如高白细胞计数、纵隔肿瘤或其他器官受累,在老年ALL患者中似乎不那么常见,甚至“缓慢发展型”ALL只在某一些病例中可以见到[5-8]。还有研究发现,在老年ALL患者中,男性的发生率更低[9]。继发于骨髓增生异常综合征(MDS)或其他恶性疾病的ALL变得越来越重要,尤其是在老年患者中,一旦疾病发作,老年患者的临床状态更易恶化。到目前为止,这方面可供参考的数据非常有限。

另有2项研究表明,相比年轻患者,有30%～43%的老年ALL患者(>60岁)会有2个或更多的临床症状[4-5]。

3 影响老年ALL预后的因素

日益增长的年龄本身就是影响ALL治疗效果最主要的预后因素[10-11],因为中老年患者会表现出更多加重疾病的问题。但是影响年轻ALL患者复发的高危因素很可能也适用于中老年患者,例如早期和成熟T-ALL、前B-ALL、高白细胞计数和Ph(+),然而,这些预测值在一定程度上被死亡风险大大减弱了[12]。微小残留病灶(MRD)的评估已经证明在年轻患者中不管是否继续大剂量化疗都与>90%的复发率有关,但是几乎没有有关MRD的预后影响数据可用于评估中老年患者[13]。有一项研究表明,在中老年患者中,接受第1次巩固化疗后,有68%分子生物学缓解的患者可保持完全缓解(CR)状态,而没有达到分子生物学缓解的只有11%可以达到CR[14]。因此,老年患者MRD的前瞻性评估是非常有必要的,这样可以对那些合适的患者确定其他治疗方法。

研究表明在ALL患者中,高死亡率与出血及感染有关[15-16]。GMALL研究把老年患者白血病发生之前的合并症评分、年龄、身体状态看做对早期死亡有重要影响的预后因素[14]。

4 老年ALL化学药物治疗的策略

获得CR是ALL患者长期生存的前提。以往报道中老年ALL的CR在45%～62%之间,中位生存时间为5～10月,也有报道中位生存时间达24月。Kantarjian等[17]报道对ALL患者应用Hyper-CVAD诱导方案,在≥60岁的患者中,CR仅为80%,5年总存活率(OS)为17%,而40～59岁患者CR为94%,5年OS为30%。因此,诱导治疗是最关键的阶段。但目前尚缺乏大型临床试验对老年ALL提出适合的诱导方案。临床上老年ALL患者治疗往往是以泼尼松、长春碱类药物为基础,加或者不加环磷酰胺及蒽环类药物。如VP方案(长春地辛+泼尼松),VDP方案(长春地辛+柔红霉素+泼尼松)。国内王婧等[18]的一项针对≥55岁的ALL治疗的回顾性研究认为CVDP(环磷酰胺+长春地辛+柔红霉素+地塞米松)诱导化疗方案能显著提高CR率,是独立影响无疾病生存期(DFS)的有利因素,而进行的巩固治疗也是独立影响DFS及OS的有利因素。但老年ALL患者常采用减低剂量化疗,张闰等[19]的研究结果显示,>50岁患者诱导缓解期间病死率显著高于<50岁组,60%的死亡原因是化疗后严重骨髓抑制所致的重症感染,此外有心、肺和肾衰竭、出血等。因此,老年ALL患者往往不能耐受常规剂量化疗,化疗后骨髓抑制期长,感染难以控制,并且脏器功能衰竭发生率高于非老年患者。尽管EWALL研究成功地使用高强度剂量使老年患者的CR率得到提高,但同时其生存率却随之下降[20]。因此高强度治疗在老年ALL患者中存在诸多风险,是否受益需进一步评估。

进一步的巩固治疗中,目前对高危成人ALL患者治疗的选择,意见趋于一致,由于诱导缓解后极易复发,故建议在第一次完全缓解(CR1)后进行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。但标危成人ALL患者进行allo-HSCT的具体时机和适应证未完全确定。allo-HSCT能显著改善成年ALL的生存,5年OS达53%,5年无事件生存率可达64%,复发率降至15%。但allo-HSCT中的主要受益者为年轻和低危患者,老年人获益非常有限。王婧等[18]研究显示,对于中老年患者,进行HSCT治疗,改善生存的意义并不明显,死亡原因5/6为移植相关死亡。

以上结果提示,老年ALL治疗应在危险分层的基础上,尽量以个体化原则进行。对高危患者仍应尽可能采用成人强化方案,必要时使用非清髓性骨髓移植(HSCT)或更为安全有效的新药,但治疗风险偏大。对预后良好的老年ALL,则应以提高生存质量为目标,实行个体化治疗,在临床上决定患者的长期治疗规划时,需全面权衡HSCT或药物治疗可能带来的利弊,慎重决定。

5 Ph(+)的老年ALL的治疗

对于大部分Ph(+)的老年ALL患者使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是非常有效的治疗方法。现在,Ph(+)的老年ALL患者比Ph(-)的患者更容易获得CR。在传统诱导治疗之后使用伊马替尼和化疗相结合的方案可以提高Ph(+)老年患者的治疗效果[21-23]。

到目前为止,关于Ph(+)的老年ALL患者的最大的一项前瞻性研究采用了EWALL的主要化疗方案,即长春新碱、地塞米松和达沙替尼(140 mg/d)作为诱导方案、巩固治疗和维持治疗的同时,间歇性地使用达沙替尼。在71例患者中,CR率为94%,并且3年随访的生存率为45%,这一结果给人们带来了希望。在诱导治疗和巩固治疗之后,MRD持续>0.1%的缓解期只有5月。达沙替尼显示出较好的抗白血病活性,但是一旦复发,则可以观察到T135I突变的频率增加[24]。

伊马替尼不能通过血脑屏障,因此,预防Ph(+)的ALL患者的中枢神经系统(CNS)复发是有必要的。但是,鞘内治疗的次数和方式仍没有统一的答案,尤其是老年患者,鞘内治疗可能会增加硬膜下血肿的风险。因此,鞘内注射应该在特殊的预防措施下进行。

总体来说,单用TKIs可用于Ph(+)的中老年患者的诱导治疗,其主要的优势在于可以降低早期死亡率。然而,单药治疗ALL这类高增殖性的疾病或许会增加发生耐药的风险。因此,大部分病人在使用TKIs单药治疗后如果不进行HSCT的话最终都会导致复发。与之相反的是,在身体状况不佳的患者,TKIs治疗可以延长患者的生命,并且可以提高生活质量。对于身体状况良好的Ph(+)的老年ALL患者,TKIs联合减量的诱导治疗之后进行最佳强化治疗可能是比较好的选择。EWALL试验证明二代TKIs如达沙替尼和尼洛替尼可能会提高疗效。识别分子学缓解好坏及更换TKIs是有必要的,而且Ph(+)的老年ALL患者适合进行低强度的HSCT。在MRD阴性的Ph(+)的老年ALL患者中,可以考虑行自体造血干细胞移植后予TKIs维持治疗。这些都是初步的数据,但是进一步探讨HSCT是很有必要的。

6 老年ALL的支持治疗

老年ALL患者并发症较多,药物相关不良反应增高,骨髓储备功能和恢复能力降低,因而化疗后血液系统和非血液系统毒性较大,导致诱导治疗期间治疗相关死亡率较高,因此,要高度重视强有力的支持治疗和对并发症特别是感染和出血的有效防治。

在老年患者中,高死亡率和并发症也见于姑息治疗方案。治疗中老年ALL患者最大挑战是降低早期死亡率,同时避免降低治疗效果。考虑到上述风险,老年患者需要最佳支持治疗。在化疗期间使用粒细胞集落刺激因子可能会减轻粒细胞减少症的发生并且降低感染相关死亡率。抗生素预防治疗处于中心地位,但是抗真菌治疗尤其是使用唑类抗真菌药对ALL感染治疗需要慎重,注意其导致额外的毒性,尤其是与长春新碱类合用时。

7 老年ALL患者的治疗新选择

ALL细胞表达多种抗原,如CD33、CD22、CD19、CD52,这些可能是抗体治疗的目标。大多数中老年患者易患B前体ALL。在这些亚型中,约一半的患者原始细胞表达CD20抗原。有研究报道,在CD20+的年轻患者,化疗和利妥昔单抗相结合的治疗是一个有效的方案。

一种新的有效的方法是采用双特异性CD19抗体(blinatumomab),它可能有增强细胞毒性T细胞裂解CD19+的白血病细胞的作用。据报道，在19例难治性病例中,即在经过高强度化疗后达到长期MRD存在的血液学缓解,应用特异性CD19抗体，分子学缓解率为84%[25]。

在复发的CD22+的ALL患者中,CD22介导的共价抗体奥英妥珠单抗(inotuzumab)可诱导18%的CR和39%的骨髓缓解[26]。药物毒性似乎是可以控制的,并且4周内死亡率为4%。未来使用抗体治疗的成功将取决于与化疗方案的巧妙结合,其目标是获得长期缓解。

其他一些新的药物旨在优化老年患者的治疗[27-28]。奈拉滨(nelarabine)主要用于在有效的治疗之后复发的老年T-ALL患者。脂质体阿糖胞苷鞘内应用主要用于CNS复发的ALL,尽管与全身神经毒性方案联合应用,仍可以看到严重的不良反应,但在部分患者中可以显示出有效性及耐受性。脂质体阿糖胞苷对预防CNS复发是有效的,因为与常规鞘内疗法相比,它可以减少鞘内注射的次数,减少全身性毒性。长春新碱脂质体是另一种有效的药物,尤其针对老年患者。治疗效果仍取决于脂质体包封是否可以增加剂量强度,减少神经毒性的风险这一主要问题。苯达莫司汀可能会有效,因为它对老年B细胞淋巴瘤患者毒性不高,并且有治疗效果。将来,不同作用机制的新药将与化疗相结合,例如蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、去甲基化药物或针对ALL亚群的Flt3抑制剂或Iak-2抑制剂等靶向药物。目前,这些复合物或者为临床试验有效,或者用于对标准化疗无效的个别患者,包括分子学治疗失败的患者。

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