造血干细胞移植在老年血液病中的治疗应用

急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)、恶性淋巴瘤等血液病好发于老年人,而且发病率随着年龄的增长而增高。当前,造血干细胞移植仍是延长生存期、治愈这些造血干细胞克隆性疾病的唯一治疗手段,针对老年患者的营养、生理特点、健康状况、疾病生物学表现和治疗需求,造血干细胞移植技术不断地改进和完善,近年来取得了一定的进展。

1 “老年移植”的年龄界定和发展现状

老年是人生中的一个阶段,老年移植的生理年龄定义为50～75岁。

移植技术的改进、新药的应用、支持治疗的加强和临床经验的不断积累,促进了老年移植工作的迅速发展。据CIBMTR的统计资料,过去10年里,50～60岁患者的移植例数增长了13倍,60～69岁患者的移植比例由6%增长至25%,>70岁的高龄患者的移植例数相对较少,但也由<1%的比例增长至5%[1-2]。

移植物抗宿主病(GVHD)仍是老年移植过程中最主要的严重并发症之一,亟待解决。此外,随着年龄的增长,老年患者的总体生存率将不可避免地呈现出下降趋势。

2 自体造血干细胞移植(auto-HSCT)的治疗进展

在造血干细胞的动员采集环节,大部分老年患者的动员效率与年轻患者相似,但约10%的老年患者可能需要通过增加采集循环次数获得足量的干细胞数以满足移植需求[>1×106CD34+cells/(kg·d)][3]。在恶性血液病中,非霍奇金淋巴瘤动员效果最好,MM最差[4-5];另外,老年造血干/祖细胞的归巢相对迟缓,自我增殖能力下降,血小板恢复尤其缓慢,可能因造血重建延迟并发严重感染和出血。值得注意的是,氟达拉滨(Flu)或雷那度胺的诱导治疗可能损伤干细胞活性,应在4周期的雷那度胺治疗后先行外周血干细胞采集,以避免其长期应用对干细胞造成永久损伤。近年已在国外上市的普乐沙福(plerixafor)通过阻断趋化因子受体CXCR4,触发干细胞从骨髓到血液循环的快速移动,与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合应用可快速增加外周造血干细胞的数量,并促进干细胞的迁移和归巢,能更加有效地提高老年患者的干细胞动员效率,并促进造血植入[6]。

早年报道老年患者移植的相关死亡风险较高,1年的治疗相关死亡率(TRM)约为25%～38%[7-9],肝静脉闭塞病和肺炎的发生率高,并且常因病情需要应用强效广谱抗生素,住院治疗时间延长。研究还发现,其中60%的老年移植相关死亡归咎于含全身照射治疗(TBI)的预处理方案[7],故不推荐老年患者接受含TBI的预处理方案。最近几年,通过进一步优化预处理方案及加强支持治疗,老年患者移植的1年TRM下降至4%～12%[10-13],与同期年轻患者相比,结果十分接近。但是,老年患者因其病理生理特点,在移植过程中容易伴发口腔黏膜炎和胃肠道反应,心血管系统和神经系统的并发症也较为多见。

体能状态和共患病指数的评估对于老年患者尤为重要,多项队列研究已经证实,疾病状态相同的前提下,老年患者的移植相关死亡率明显高于年轻患者,因此,老年患者移植更需要兼顾疾病相关的治疗风险以及个体健康状况,制定个体化的治疗方案。

anto-HSCT的主要适应证有AML、MM和淋巴瘤,疗效因疾病不同而异。自体移植适用于中低危AML患者首次诱导缓解(CR1)后的强化治疗,但由于老年AML患者中多具有预后不良的染色体核型标志,以复杂核型及5、7、17号染色体异常多见[14-16],而且老年患者中继发于MDS、骨髓增殖性疾病或其他肿瘤的AML比例较高,限制了自体移植在老年AML中的治疗应用。此外,由于老年AML患者的正常造血干细胞的自我增殖能力下降以及白血病累及多个造血细胞系等原因造成造血恢复缓慢,移植相关风险较高。MM好发于老年人,近10年来,沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等新型靶向药物的应用,使MM缓解率得到明显提高,但仍不能治愈MM,这些药物应用于移植前治疗或预处理,可以显著提高治疗反应率,减少复发,延长无疾病生存,明显改善预后。淋巴瘤的移植主要取决于病理分型和疾病分期,新药如利妥昔单抗的出现,为CD20阳性的B细胞淋巴瘤患者的治疗带来了突破性的进展,将其应用于治疗不同年龄和不同预后的患者都能显著地提高治疗有效率,延长无病生存期,并且直接挑战了自体移植的治疗地位。目前,对于常规治疗无效、高危、复发或侵袭性强的老年淋巴瘤患者,如果能耐受大剂量化疗,造血干细胞移植仍是一个重要选择。

3 异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的治疗进展

3.1 预处理方案的调整 欧洲血液和骨髓移植协作组(EBMT)定义清髓性预处理方案为:白消安剂量>10 mg/kg,或马法兰(Mel)剂量>150 mg/m2,或者TBI剂量>8 Gy。不同预处理方案抑制骨髓的强弱顺序为:Flu+Mel±阿伦单抗(Alem)>Flu+马利兰(Bu)±抗胸腺球蛋白(ATG)>Flu+环磷酰胺(Cy)>Flu+TBI(2 Gy);抑制免疫的强弱顺序为:Flu+Mel+Alem>Flu+Bu+ATG>Flu+Cy>Flu+Mel和Flu+Bu>Flu+TBI(2 Gy)。

清髓性预处理方案的移植风险较高,易并发GVHD,强化免疫抑制治疗及造血功能受抑制引起的重症感染和出血等可能导致移植失败和(或)死亡、生活质量差和重要脏器功能受损,不适合老年患者。降低预处理方案中的化疗和(或)放疗剂量,放疗剂量可低至2 Gy,同时联合应用免疫抑制作用较强的药物如Flu及ATG等,通过抑制受者的免疫反应促进供者干细胞的植入,表现为混合嵌合体,此类方案的毒副作用较小,受者耐受性好,适用于老年人或重要脏器功能不全而不适合常规移植的患者。EBMT推荐应用减低剂量的预处理移植(RIC)这一名词,RIC的预处理强度仍保有一定的清空骨髓作用,同时依赖供体的造血干细胞重建造血功能。目前,RIC的移植技术已经较为成熟,对于不同的年龄组,其疗效、疾病复发率和总生存率均无统计学的差别[17]。据CIBMTR资料,目前接受RIC治疗的患者年龄最大为79岁[17]。

在RIC预处理方案中加入单抗可以增加预处理方案的免疫抑制强度。国外不同研究中心的资料都证实了RIC联合大剂量利妥昔单抗可以显著降低急性GVHD的发生率,提高总体生存率和无事件生存率[18]。RIC联合阿伦单抗亦可以通过清除体内的T细胞,降低急、慢性GVHD的发生率[19],但是阿伦单抗的应用可能增加机会性感染的风险和植入不良的发生率[20-21],为老年患者的生存预后带来负面影响,不被推荐应用于临床。

去甲基化药物应用于治疗MDS、原发或继发的AML,可以提高疾病的诱导缓解率,为患者创造移植机会,起到桥接的作用。前期临床研究还显示RIC联合去甲基化药物的预处理方案可以进一步清除机体的肿瘤负荷,同时不增加血液学毒副作用,使老年患者能更好地耐受移植过程,从而获得延长生存的机会。近年来还有研究揭示去甲基化药物有一定的免疫调节作用,有助于预防移植后GVHD的发生,保留移植物抗肿瘤效应。

2011年《Blood》报道了国内解放军307医院血液科艾辉胜教授等关于HLA半相合微移植技术治疗老年白血病的临床研究[22],引起了极大的轰动。它不受患者的年龄和HLA配型限制,造血重建快,比单纯化疗组提前恢复7～10 d,严重感染率下降到26.7%,完全缓解率高达80%,2年无白血病存活率提高到38.9%。微移植后在患者体内可以检测到供者细胞微量嵌合体,却无GVHD等移植相关并发症。这是迄今为止国内外所有老年白血病研究中治疗最好的结果,既有传统移植抗白血病作用强、造血恢复快的优点,又巧妙地避开了GVHD等传统移植的难题,十分安全简便。

3.2 移植前后的免疫治疗 除了上述预处理方案的优化调整,移植前的免疫耐受诱导和移植后增强移植物抗肿瘤效应(GVT)的免疫治疗也很关键。

不同于传统的清髓性移植,RIC方案中的放/化疗剂量减少,骨髓仅仅被抑制而未被摧毁,受者体内的正常造血干细胞仍有残留,因此需要足够强度的免疫抑制治疗,以促进供者的造血干细胞的稳定植入,并在一定时间内形成供、受者的造血细胞同时存在于受者体内的嵌合状态,继而诱导受者的免疫耐受,减少移植相关的不良反应,降低GVHD的发生率及严重程度,减少移植相关死亡率,提高移植成功率及总体生存率。常用的免疫抑制剂有Flu、ATG或ALG、抗CD3或抗CD52单克隆抗体等。

由于RIC方案的骨髓清除作用较弱,还可能存在一定数量的白血病细胞残留,导致移植后疾病复发。因此,在RIC移植后输注同一供者的外周血淋巴细胞或G-CSF激活的外周血单个核细胞,使受者体内的细胞混合嵌合状态逐渐转变为完全供者嵌合状态,从而发挥GVT效应,被称作是“过继免疫治疗策略”。此外,宜回输足量的造血干细胞,其中G-CSF动员后的外周血富含造血干细胞,所含T淋巴细胞的数量也是骨髓的10倍以上,因此,有可能诱导轻微的慢性GVHD及相伴随的GVT,以预防疾病复发,提高无疾病生存率。

3.3 移植时机的选择 如何选择老年患者的移植时机,是热议的焦点,也是难点。 由于移植的高风险、移植效果的不确定性以及老年患者的体能状态,目前移植时机多由患者及家属的治疗意愿决定。

已有一些临床研究资料提示,早期移植效果更好。中高危MDS患者的临床研究资料证实了移植时间(移植距发病的时间)、受者年龄、确诊前疾病存在时间与预后有明确相关性,在疾病的早期阶段进行移植可以减少输血的次数和数量,降低疾病的复发率,提高总体生存率。

随着移植技术的进步,供者的选择也已经多样化,亲缘全相合、非亲缘全相合、单倍体、脐血都可以是老年移植的选择,为早期进行移植提供了可行性。

因此,根据老年患者的体能状态和健康状况评估移植的耐受性,耐受性好的老年患者宜尽早移植,有利于改善生存预后。

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