2型糖尿病外周动脉疾病与空腹血清生长抑素水平的相关性

赵玉兰 王粹芳

近年来，随着人们生活水平和生活习惯的改变，2型糖尿病的患病率逐年升高［1］。外周血管病变是2型糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，它最常累积下肢，引起糖尿病下肢外周动脉病变(peripheral arterial disease，PAD)。PAD是以肢体动脉血液供应渐进性减少为特征，糖尿病患者的 PAD发病率高，预后差［2］。生长抑素(somatostatin，SS)是在人体内广泛分布的一种多肽类激素，由神经内分泌细胞、炎性细胞、免疫细胞产生的调节性多肽。具有抑制胰岛素、胰升糖素、胃泌素、生长激素的合成及分泌，抑制血糖吸收等调节糖代谢的特殊作用。涉及SS与糖尿病的关系，大量的试验及临床研究证明SS对糖尿病微血管病变起到预防和治疗作用，但是SS与糖尿病PAD的相互关系仍不十分清楚。本研究以2型糖尿病患者为研究对象，采用无创性踝臂指数(ABI)检测技术，观察ABI与空腹血清生长抑素(FSS)水平之间的变化，为临床2型糖尿病PAD患者的防治提供新的思路和方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2012年10月至2013年6月内分泌科确诊的2型糖尿病患者120例，均符合1999年世界卫生组织(WHO)制定的糖尿病诊断标准。排除恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性阻塞性肺疾病、感染性疾病、无糖尿病急性并发症，无其他内分泌代谢性疾病。120例T2DM患者分为非PAD组(82例，ABI值为1.0 ～1.4)和 PAD 组(38 例，ABI≤0.9)2组，另选40例同期体检健康组作为对照组。3组一般资料有均衡性。

1.2 方法 均测量身高、体重、腰围、血压，计算腰高比、体重指数(BMI)，均于次日清晨采集3组受检者的空腹肘正中静脉血测定空腹血清生长激素(FGH)、皮质醇、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、C-反应蛋白(CRP)、胱抑素 C(Cys-c)、ACTH、T3、T4、TSH、尿酸(UA)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)等指标。

1.2.1 ABI检测:由专业人员采用便携式ES－1000 SPM多普勒血流探测仪(5 MHz探头)，ABI检查套件(袖带气囊宽10 cm，长40 cm;手持式血流压力表)测量。患者去鞋袜平卧休息15 min，向患者简单介绍检查目的和方法，采用超声探头测量上臂和踝部(胫后动脉或足背部动脉)收缩压，使用超声探头时需涂抹适量耦合剂，与表皮形成60°角，在动脉行走区缓慢移动探头直至获取最强信息。每一动脉压均相隔30 s后重复测量2次，并取2次结果的平均值为该处动脉压。每个样本均进行血压数值的登记，然后根据上下肢收缩压的最高值进行踝臂指数计算，即用下肢收缩压的最高值除以上肢收缩压的最高值，得出每个样本的比值即ABI。

1.2.2 FSS 检测:取患者空腹静脉血 2 ml，置于4℃预冷的试管内，每个试管含有10%EDTA-Na2/30 μl及抑肽酶500 kU/40 μl。混匀，室温放置15 min后，低温离心3 500 r/min×20 min，取上清液200 μl贮存于－40℃以下待测(样本可保存2～6个月)。以上试剂均由北京华英生物技术研究所提供放免试剂盒，并将所取样本送至北京华英生物技术研究所采用125I放射免疫方法检测。

1.3 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以表示，计量资料组间比较采用t检验，以ABI为因变量，以各影响因素为自变量，进行单因素二元Logistic回归分析，以 PAD为因变量，单因素二元Logistic回归分析所显示的与2型糖尿病PAD有统计学意义的指标为自变量，进行多因素Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组FSS比较 3组FSS比较，非PAD组较PAD和对照组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，PAD组与对照组差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 3组空腹血清生长抑素比较 ±s

表1 3组空腹血清生长抑素比较 ±s

注:与非PAD组比较，*P ＜0.05

指标 非PAD组(n=82)PAD组(n=38) 对照组(n=40)FSS(pg/L) 37±8 29±5* 22±5*

2.2 3组临床指标比较 与对照组比较，PAD组FGH、HBA1c、FGB、Cr、收缩压、TG、LDL-c 及同型半胱胺酸显著升高(P＜0.05)，而HDL-c及ABI明显降低(P＜0.05);PAD组与非PAD组比较，年龄、糖尿病病程、收缩压、TG、LDL-C 显著升高(P＜0.05)，而舒张压、FSS、ABI显著降低(P＜0.05)。见表2。

表2 3组一般资料及生化指标比较 ±s

表2 3组一般资料及生化指标比较 ±s

注:与对照组比较，*P ＜0.05;与 PAD 组比较，#P ＜0.05

指标 对照组(n=40)PAD组(n=38)非PAD组(n=82)性别(男/女)22/18 22/16 45/37年龄(岁) 50±10 59±8 53±10*#糖尿病病程(月) － 102±91 56±52#吸烟(有/无) 15/25 22/16 25/57 FSS(pg/L) 22±5 29±5 37±8#FGH(ng/ml) 0.4 ±0.4 0.6 ±0.6* 0.4 ±0.3*#HBA1c(%) 5.5 ±0.4 9.2 ±2.4* 9.7 ±2.5 FPG(mmol/L) 5.2 ±0.5 10.3 ±3.6* 10.4 ±3.4餐后 C 肽(μg/L) 2.8 ±1.4 2.7 ±1.4 1.8 ±1.2 Cr(μmol/L) 7.8±15 72±36* 57±17*Cys-c(mg/L) 0.52 ±0.11 0.66 ±0.25 0.53 ±0.12收缩压(mm Hg) 122±12 146±22* 129±15*#舒张压(mm Hg) 68±8 74±14 79±11*#TG(mmol/L) 1.5 ±0.7 3.2 ±2.2* 1.8 ±1.3*#HDL-c(mmol/L) 1.4 ±0.6 1.0 ±0.4* 1.1 ±0.3*LDL-c(mmol/L) 2.3 ±0.7 3.8 ±1.2* 2.6 ±1.0*#同型半胱胺酸(μmol/L) 14.2 ±1.9 20.7 ±4.0* 19.2 ±3.8*ABI 1.01 ±0.03 0.78 ±0.11* 1.01 ±0.03*#

2.3 2型糖尿病有无PAD二元Logistic回归分析

以ABI为因变量，分别以其他各项指标为自变量，进行单因素二元Logistic回归分析，发现FSS、年龄、糖尿病病程、FGH、TG、LDL-c、收缩压、舒张压、吸烟史与2型糖尿病PAD相关(P＜0.05)。以PAD为因变量(0为无病，1为患病)，上述单因素二元Logistic回归分析所显示的与2型糖尿病外周动脉病变有统计学意义的指标为自变量，进行多因素Logistic回归分析，筛选变量的检验水准为0.05，进一步发现，年龄、收缩压、舒张压、FSS、TG、LDL-c与2型糖尿病合并PAD密切相关，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3、4。

表3 2型糖尿病有无PAD的单因素Logistic回归分析

表4 2型糖尿病有无外周动脉病变的多因素Logistic回归分析

3 讨论

糖尿病已成为严重威胁国人健康的慢性非传染性疾病之一［3，4］，全世界约有 1.5 亿糖尿病患者，预计到达2015年将突破3亿［5］。其中2型糖尿病占所有糖尿病人数的90%，其发病的重要机制是胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗。ABI的检测，具有无创、操作简便、价格低廉的特点，是诊断PAD实用的检查方法［6］。2011年ACC/AHA指南定义 ABI正常值为1.0 ～1.4，ABI＜ 0.9 或 ABI＞1.4 诊断为 PAD［7］。该标准对诊断PAD的敏感性和特异性分别为97%和100%［8］。

20世纪70年代初期，Guillemin从羊的下丘脑中分离能够刺激脑垂体分泌生长的激素，同时发现相反的具有抑制作用的物质。随后Brazeau［9］在研究中证实了SS是一种抑制生长激素释放的因子，并证实该物质是一种环状14氨基酸多肽，相对分子质量为1 637。SS不仅具有抑制生长激素(GH)分泌的作用，而且可为胰岛D细胞分泌，具有抑制与糖代谢密切相关的胰岛素(Ins)和胰升糖素(Gluc)分泌的特性，因此SS及其类似物与糖尿病(DM)的关系日益为人瞩目。时宏珍等［10］实验发现空腹时糖尿病患者血生长抑素处于高水平，且是糖尿病发病机制之一。本研究中，糖尿病合并PAD组的FSS水平明显低于无PAD组，即T2DM合并PAD患者的FSS水平较低，表明SS水平下降可能参与了糖尿病及其大血管病变的发生、发展。提示年龄、糖尿病病程、收缩压、血清TG、LDL-c与PAD的患病率呈正相关，是PAD的危险因素，而SS可能是T2DM合并PAD的保护因子。其机制为:糖尿病血管并发症的发生与血管内皮细胞功能障碍相关，糖尿病血管病变，特别是大血管病变，以迅速发展、多部位、严重的动脉粥样硬化为特点，是2型糖尿病患者致死、致残的重要原因。血管内皮生长因子(VEGF)作为一种促进血管生成、生长的活性因子，VEGF是一种内皮细胞的特异性促有丝分裂原，与细胞表面相应受体结合后，激活胞内一系列信号转导途径，可促进血管内皮细胞的生长、增加毛细血管的通透性、活化血管平滑肌细胞，并且对单核细胞和巨噬细胞具有趋化作用，VEGF是反映血管内皮通透性和增殖性的指标。而SS可以抑制生长因子如内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、IGF1、IGF2、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)等间接发挥抗增生作用［11，12］。同时，GH参与拮抗胰岛素的某些中间代谢过程，可抑制脂肪、肌肉等末梢组织摄取葡萄糖，减少对葡萄糖的利用，促进糖异生、糖原分解和肝糖输出，升高血糖，促进血管壁平滑肌增生等作用。而SS具有抑制胰岛素、胰升糖素、胃泌素、GH的合成及分泌，抑制血糖吸收等调节糖代谢的特殊作用。由此我们推论SS可能通过抑制VEGF下游的信号转导通道，达到对心血管系统的保护作用。

1 中华医学会糖尿病分会.2007年版中国2型糖尿病防治指南.中华内分泌代谢杂志，2008，24:增录2a-1-增录2a-23.

2 Van der Feen C，Neijens FS，Kanters SDJM，et al.Angiographic distribution of lower extremity atherosclerosis in patients with and without diabetes.Diabet Med，2002，19:366-3701.

3 Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes amang men and women in China.N Engl J Med，2010，362:1090-1101.

4 王寒旭，张德太.我国糖尿病流行病学危险因素分析.现代临床医学，2011，37:248-250.

5 Brunton S，Gough S，Hicks D，et al.A Look into the future:improving diabetes care by 2015.Curr Med Res Opin，2011，27:65-72.

6 Price JF，Stewart MC，Douglas AF.Frequency of a low ankle brachial index in the general population byage，sex and deprivation:cross-sectional survey of 28 980 menand women.Eur J Cardiovase Prev Rehabil，2008，15:370-375.

7 Rooke TW，Hirsch AT，Misra S，et al.2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease(updating the 2005 guideline):a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol，2011，58:2020-2045.

8 Jonsson B，Skau T.Ankle-brachial index and mortality in a cohort of questionnaire recorded leg pain on walking.Eur J Vasc Endovasc Surg，2002，24:405-410.

9 Brazeau P.Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone.Science，1973，179:77-79.

10 时宏珍，王自正，杜同信，等.生长抑素与糖尿病关系初步探讨.中华核医学杂志，2006，16:113-115.

11 Dasgupta P.Somatostatin analogues:multiple roles in cellular proliferation，Neoplasia，and Ang iogenesis.Phamacol Ther，2004，102:61-85.

12 Grant MB，Caballero SJr.The potential role ofoetreotidein the treatment of d iabet ic retinopothy.Treat Endocrinul，2005，4:199-203.