个体暴露边界比在铅膳食暴露健康风险评估中的应用*

东南大学公共卫生学院(210009) 金英良 张亚非 闵 捷 孙金芳 刘 沛

铅是自然界分布广泛的重金属污染物，除了职业接触外，一般人群主要通过食物、水、空气、土壤和灰尘等途径暴露，其中食物是人体摄入铅的最主要来源[1]。金属铅在体内不能被生物降解，并随年龄的增长在身体蓄积。铅在低浓度长期暴露情况下可影响大脑和神经系统发育，尤其对胎儿和婴幼儿危害更大。1993年，联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会(JECFA)建议婴儿和儿童的每周可耐受摄入量暂定为25μg/kg·bw[2]，随后推广到全人群。人群膳食铅摄入一直是国际上研究的热点，JECFA曾多次对其进行评估。2010年JECFA第73次会议报告上，委员会取消了之前制定的铅健康指导值(25μg/kg·bw)[3]，由于该健康指导值可引起儿童智商下降至少3个IQ点，造成成人收缩压升高至少3mmHg。健康风险评估过程中，对于有阈值化学物通常采用动物未观察有害效应剂量(no-observed adverse effect level,NOAEL)或最低观察有害效应剂量(lowest observed adverse effect level,LOAEL)来计算参考点并推导人类参考剂量(reference dose,RfD)；但对于无阈值化学物在零以上任何剂量，都存在某种程度危险性，欧洲食品安全局(EFSA)科学委员会建议采用BMD方法计算出参考点，并提出将暴露边界比(margin of exposure,MoE)用于遗传毒物和致癌物质的风险评估[4]，目前铅没有明确健康指导值也可采用MoE的方法。本研究主要介绍个体暴露边界比(individual margin of exposure,IMoE)方法，以评价铅膳食暴露对人群健康的风险。

原理与方法

1.膳食铅人群长期摄入量

2.个体临界暴露剂量和个体暴露边界比

在剂量反应关系中，健康效应可通过反应变量进行测量，尺度可以是定性的，也可是定量的。例如反应变量可分为存活、死亡两个类别即为定性的，而智商的改变则是定量的。为与定性反应变量中的BMR和BMD区别，我们将定量的反应变量定义为临界效应大小(critical effect size,CES)，与其相关的剂量被称为临界效应剂量(critical effect dose，CED)。对于特定化学物，每一个体会有自己的CED值，即CED的敏感性会在人群间存在变异性，被称作individual CED(ICED)，同时每一个体会有自身的个体暴露(IEXP)，对于重金属铅来说，长期低剂量暴露情况，本研究可借助BBN模型构建人群膳食铅长期个体暴露(IEXP)。ICDE和IEXP可以通过概率分布来量化。MoE为基准剂量可信区间下限值(BMDL)(或NOAEL)与人群暴露量的比值，BMDL一般可通过动物实验获取，也可由人群调查直接获得。IMoE为ICED与IEXP的比值，用公式表示为：IMoE=ICED/IEXP。其中，分子和分母均表示人体的相关数据。 当IMoE值小于1时，它可解释为临界暴露，相关的概率分布被称为临界暴露概率(probability of critical exposure)。根据van der Voet等人提出的理论[8]，CED在个体之间的变异(EFintra)可通过对数正态分布来说明，并通过几何均数(GM)和几何标准差(GSD)来描述。这里取文献中推荐值GM=1，GSD=1.98，ICED=CED/EFintra。

3.统计方法

本研究选用SAS9.1统计软件包，应用SAS程序实现模型编程。包括：利用膳食消费量数据和污染物监测数据构建人群膳食铅长期暴露BBN模型。由BBN模型获得人群膳食铅长期暴露量数据、2010年JECFA报告数据和van der Voet等人提出的理论指定的CED在个体之间的变异(EFintra)服从对数正态分布，构建IMoE模型。

实例分析

1.膳食消费量数据 2002年中国居民营养与健康状况调查，采用连续三天24小时膳食回顾法，收集22567个家庭，共计65915人接受调查。

2.污染物监测数据 2000～2006年全国14个省或地区食品污染物监测网数据，以及2005～2006年海关出口农产品监测数据。膳食铅的未检出率为27.15%，未检出值的处理参照WHO推荐的标准[9]，小于LOD的观测值以1/2LOD值替代。

3.2010年JECFA报告数据 1～4岁儿童，当人群铅暴露为每千克体重0.6μg/d时，将会造成智商(IQ)降低1分；当成人暴露量为1.2μg/d时，将使收缩压上升1mmHg[10]。

4.BBN模型结果 由2002年中国居民营养与健康状况调查获得的膳食消费量数据和污染物监测数据计算人群膳食摄入量，经自然对数变换摄入量，通过极大似然估计法计算线性随机效应模型中的三个参数，共模拟10万次抽样。2～6岁膳食铅长期摄入量第25～99.9百分位数为2.290～8.870μg/kg/d；7～17岁膳食铅长期摄入量第25～99.9百分位数为1.593～6.169μg/kg/d；18岁以上人群膳食铅长期摄入量第25～99.9百分位数为1.121～4.342μg/kg/d，见表1。

5.个体暴露边界比结果 2～6岁IMoE第25～99.9百分位数为0.122～2.326， IMoE值小于1的比例为97.94%；7～17岁IMoE第25～99.9百分位数为0.350～6.690，小于1的比例为75.35%；18岁以上IMoE第25～99.9百分位数为0.497～9.505，小于1的比例为59.08%，见表2。

表1 各年龄组BBN模型铅摄入量分布描述(μg/kg/d)

表2 个体暴露边界比(IMoE)分布描述

讨 论

MoE主要用于具有遗传毒性物质或致癌物的风险评估，人群MoE越大说明健康效应风险越小，而MoE越小则人群健康效应风险越大，对于没有健康指导值的铅来说也是适用的。澳大利亚第23次总膳食研究报告中，膳食铅暴露首次提出基于MoE方法。李筱薇等[10]在国内第一次采用MoE对中国人群总膳食铅暴露进行评估，但MoE只是一个点估计值，不能反映人群的变异情况。对于人群来说，人们可能会存在不同的消费模式和接触不同污染物水平，会产生不同的暴露水平，即个体暴露量。同时，个体往往对化学物染污产生的不良反应会存在个体差异，即敏感性不同。例如：儿童、孕妇和老年人可能是更敏感人群，个体敏感性可通过ICED来体现。取GM=1，GSD=1.98，其原理假定一个对数t分布，在自然对数尺度，我们指定均数m=ln(GM)=ln(1)=0，为找到适合的标准差S，S=ln(GSD),假定m+t×S=ln(10)，这里t值是第99百分位数，自由度为5，通过计算可得到S=0.684，因此，GSD=exp(S)=1.98。人群IMoE低于1可用来说明人群暴露水平高于可产生有害效应的剂量所占的比例，结果显示2～6岁IMoE低于1的比例为97.94%，7～17岁IMoE低于1的比例为75.35%，18岁以上IMoE低于1的比例为59.08%。人群低于1的比例均较高，可以看出各组人群膳食铅暴露风险不可忽视。本文主要为介绍方法，故未对参数进行不确定性分析，如分析可采取Bootstrap可放回重复抽样，尚需进一步开展研究。

参 考 文 献

1.Liu P,Wang CN,Song XY,et al.Dietary intake of lead and cadmium by children and adults-Result calculated from dietary recall and available lead/cadmium level in food in comparison to result from food duplicate diet method.Int J Hyg Environ Health,2010,213:450-457.

2.World Health Organization.Evaluation of certain food additives and contaminants.Geneva: Forty-first report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives,1993,41.

3.Food and Agriculture Organization/ World Health Organization.Geneva: Summary report of the seventy-third meeting of JECFA.2010:1-17.

4.EFSA Scientific Committee.Guidance of the Scientific Committee on a request from EFSA on the use of the benchmark dose approach in risk assessment.The EFSA Journal,2009,1150: 1-72.

5.de Boer WJ,van der Voet H.MCRA,Release 5,a web-based program for Monte Carlo Risk Assessment.

6.Boon PE,Sioen I,van der Voet H,et al.Scientific report to EFSA: long-term dietary exposure to lead in young children living in different European countries.

7.田野,闵捷,刘沛,等.BBN模型在江苏居民氰戊菊酯长期膳食暴露评估中的应用.中国卫生统计,2012,29(5): 661-663,666.

8.van der Voet H,Slob W.Integration of probabilistic exposure assessment and probabilistic hazard characterization.Risk Analysis,2007,27(2): 351-370.

9.王绪卿,吴永宁,陈君石.食品污染监测低水平数据处理问题.中华预防医学杂志,2002,36(4): 278-279.

10.李筱薇,刘卿,刘丽萍,等.应用中国总膳食研究评估中国人膳食铅暴露分布状况.卫生研究,2012,41(3): 379-384.