DHA在阿尔茨海默病的预防及辅助治疗方面的功效

汪志明，周 强，陆姝欢，余 超，肖 敏，李翔宇，*

（1.嘉必优生物工程（武汉）有限公司，湖北武汉 430223；2.湖北省营养化学品生物合成工程技术研究中心，湖北武汉 430223）

DHA在阿尔茨海默病的预防及辅助治疗方面的功效

汪志明1，2，周 强1，2，陆姝欢1，2，余 超1，2，肖 敏1，2，李翔宇1，2，*

（1.嘉必优生物工程（武汉）有限公司，湖北武汉 430223；2.湖北省营养化学品生物合成工程技术研究中心，湖北武汉 430223）

阿尔茨海默病是一组最普遍的神经退化性疾病，多发病于老年人。临床主要表现为认知功能和记忆功能逐渐衰退，最终导致死亡。阿尔茨海默病至今无法根治，因此也成为一个社会经济学及医疗保健关注的焦点。低的二十二碳六烯酸（DHA）的摄取通常与阿尔茨海默病导致的高的认知衰退风险相关，同时对于已患有阿尔茨海默病的人群，摄取足量ω-3多不饱和脂肪酸（特别是DHA）能带来显著的益处。主要综述了支持此结论的已有的多方面研究成果，同时简述及讨论当前并未研究清楚的机理。

阿尔茨海默病，老年痴呆，二十二碳六烯酸，ω-3多不饱和脂肪酸

随着生活及医疗水平的提高，平均寿命延长，全球人口日趋老龄化。而认知及精神方面的紊乱则开始严重的影响老龄人口的健康，俗称痴呆（dementia）。这是由于脑功能障碍或紊乱而产生的智能障碍综合症。痴呆分为很多类型，其中影响最广泛的是在1906年由德国精神科医师及神经病理学家Alzheimer所描述，并以其名字命名，即阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD），俗称老年痴呆症。阿尔茨海默病好发于65岁以上的老人，然而也有少见的早发性阿尔茨海默病患会提早发病。在2006年，全世界约有两千六百万名阿尔茨海默病患，到2050年预估全球每85人就有1人罹患此病[1]。

阿尔茨海默病主要表现为记忆功能衰退和识别能力障碍，同时伴有各种神经症状和行为障碍，是老年人常见的神经变性疾病。疾病初期最常见的症状是记不清最近的事，随着疾病发展，症状将会包括丧失长期记忆、易怒、情绪不稳定、身体机能逐渐丧失等，并最终导致死亡。阿尔茨海默病的发病机制并不明确，有多种假说，目前较为认可的有细胞骨架改变学说[2]、β淀粉样蛋白学说[3]、中枢神经递质代谢障碍学说，还有基因突变学说、自由基损失学说、钙代谢紊乱学说等。因此，阿尔茨海默病的发病机制十分复杂，可能是多种因素导致的结果[4]。

目前对阿尔茨海默病的治疗仅能帮助缓解疾病的症状，并没有停止或是反转病程的治疗方法。传统的治疗药物如乙酰胆碱分解酶阻断剂、神经元保护剂等，还常需辅以其他对症的药物如安眠药、抗精神病药物、抗抑郁症药物等。随着对阿尔茨海默病研究的加深，DHA在预防和辅助治疗方面的效用越来越引起研究者的重视。

DHA（二十二碳六烯酸）作为一种长链多不饱和n-3脂肪酸，对阿尔茨海默病有积极的影响。越来越多的科学证据表明所有年龄段的人，从婴儿到成人都因为在日常饮食中摄入充足的DHA而获益。它在生物膜中含量的增加对膜的流动性、物质的透过性、受体的活性都会产生影响，可提高膜的生理机能，有利于增强神经信息的传递，增强脑和神经系统的活性，所以DHA对维持脑的功能，延缓脑的衰老起着重要作用，从而对阿尔茨海默病的预防、辅助治疗及改善预后等方面都有功效。含DHA的营养学方法，特别对于早期阿尔茨海默患者效果显著，且其相对于传统药物治疗具有低毒副作用的优势[5]。

DHA在多个领域已得到实际的应用，如健脑明目、预防心血管疾病、抗炎、抑制过敏反应等，如今，已有众多的流行病学以及临床实验研究了DHA在提高认知能力、精神状态、预防和治疗阿尔茨海默病的作用及机理。

1 DHA对认知能力的影响

Fontani等对33名年龄22~51（平均33岁）的健康志 愿 者 进 行 了 一 项 双 盲 随 机 对 照 实 验[6]，在 35d 内 ，受试者每天食用无论是4g鱼油（提供800mgDHA和1，600mgEPA）或4g橄榄油作为安慰剂。受试者分别在食用前和食用后完成心情和注意力测试并被记录生理状况（脑电图/脑电，肌电图/EMG）。食用DHA/ EPA的实验组在活力，愤怒，焦虑，疲劳，抑郁和困惑等参数上明显比食用安慰剂组有所改善，在注意力和反应时间上也是有所改善。受试者持续的注意力明显改善，并且在注意力测试上所犯的错误明显少了很多。DHA/EPA补充剂在年轻健康成人中可以改善大脑高级功能，例如：幸福感（活力），反应，注意力，认知能力和情绪[6]。Kalmijn领导的流行病学小组对1，613名年龄在45~70岁的受试者进行了一项测试，在初始阶段以及5年后测试各种不同的认知能力，并将结果与饮食习惯进行关联[7]。摄入富含脂肪的鱼较少的人在认知功能上较多地表现出受损。整体认知功能和思维速度均与DHA/EPA的状态相关。胆固醇和饱和脂肪的摄入量高的中年人群则加快了认知功能退化。

另有横断面研究显示习惯性食用鱼类的中老年人群有更佳的认知表现。而DHA的摄取通常被认为是 食 用 鱼 类 或 海 产 品 的 直 接 效 果[8-10]。 Barberger-Gateau等[11]调查了社区中9280名65岁及以上的人群，所有参试者首先回答一个面对面的调查然后再进行身体检查。结果显示通常鱼类消费者（至少每周一次）有更高的教育背景及收入，更多的消费豆类、水果及蔬菜，更爱饮酒。他们感觉处于更佳的身体状态，表现出更少的抑郁症状，并且在迷你精神状态测试中获得更高的分数。尽管经济状况、饮食习惯等对结果有些干扰，但经校正后的结论仍揭示了鱼类消费者，特别是老年消费者，拥有更佳的精神状态和认知表现，从而能减少阿尔茨海默病的发生率。

2 DHA对阿尔茨海默病的预防

一些流行病学研究揭示了DHA与阿尔茨海默病的联系。Kalmijn等[12]在1997年最早报道了鱼类摄入能降低阿尔茨海默病的风险。高的饱和脂肪酸及胆固醇摄入以及低的不饱和脂肪酸摄入会增加心脑血管疾病风险，而心脑血管疾病则与痴呆（主要是阿尔茨海默病）有关联。这项研究筛选出5，386名年龄在55岁或以上的参与者，采用半定量食物频率调查表对参与者的饮食习惯进行评价，然后在2.1年后进行随访，采用包括临床检查的三步原则筛选痴呆患者，痴呆的风险采用逻辑回归分析进行评估。最终通过校正年龄、性别、教育程序及能量摄取量后，食用鱼的参与者与痴呆症发病率呈负相关性（RR=0.4，95% CI=0.2~0.9），与阿尔茨海默病的患病风险负相关性（RR=0.3，95%CI=0.1~0.9）更加显著，而常食用饱和脂肪酸及胆固醇的参与者的痴呆发病率显著升高。高脂肪饮食与痴呆的关联可能被其他因素所干扰如教育程度、吸烟、酗酒等，在校正了这些因素后仍得到以上结论。究其原因在于脂肪酸是心脑血管的重要组成部分，特别是n-3多不饱和脂肪酸更是在神经系统中起到重要组成作用，其中DHA还有抗炎症反应的作用。鱼类是n-3多不饱和脂肪酸的“制造者”，因此常食用鱼的参试人群表现出更低的阿尔茨海默病发生率。

在 芝 加 哥 一 个 社 区 研 究 中[13]，Morris等 对815 名65~94岁居民通过自我问卷记录进行为期3.9年的评价和跟踪，131名参与者患有阿尔茨海默病。与那些很少或从不吃鱼（RR=0.4，95%CI=0.2~0.9）的参与者相比，那些每周只吃一次鱼的参与者患阿尔茨海默病的风险统计学意义上显著降低了60%。单独摄入总ω-3和DHA，不包含EPA，与减少患老年痴呆症的风险显著相关。这意味着即使从鱼中每天摄入仅30mg的DHA/EPA也比那些不吃鱼的人在认知能力退化上减缓很多。

3 DHA对阿尔茨海默病的辅助治疗作用

2006年，来自斯德哥尔摩的卡罗林斯卡大学医院的一个小组发表了DHA和EPA治疗174名轻微和中等程度的老年痴呆症患者的双盲随机对照试验[14]，6个月内，患者每日接受1.7g DHA和0.6g EPA或安慰剂。之后的六个多月，所有参与者都接收DHA/EPA补充剂。第一轮六个月后，两组之间认知功能下降无显著差异。但是，在接下来的一个患有老年痴呆症实验组中，DHA/EPA治疗组显著地减缓了认知能力下降。安慰剂组也表现出认知能力下降轻微的减缓。这些发现表明患有轻度老年痴呆症受益于食用含有DHA和EPA的混合膳食。

动物实验也证明了DHA对阿尔茨海默病的治疗功效。Calon等[15-16]分别于2004年及2005年通过转基因大鼠（Tg2576）研究了n-3多不饱和脂肪酸对阿尔茨海默病的功效。这些大鼠表现出记忆损失及β淀粉样蛋白沉积。在这两次实验中，100d内成年大鼠被喂以不同水平的n-3多不饱和脂肪酸，其中对照组被喂以n-3多不饱和脂肪酸缺乏的食物，另有对照组补以DHA。实验显示，n-3多不饱和脂肪酸缺乏的对照组产生了对认知非常关键的神经突触标记物的缺失。而补以DHA的对照组则明显改善了这些认知和行为缺陷，并减少了β淀粉样蛋白沉积。E Trofimiuk等[17]研究了DHA能防止大鼠经束缚应激后产生的负面认知障碍。实验中，雄性Wistar大鼠被分别喂以空白葵花籽油、添加DHA的葵花籽油、及添加了氟西汀的葵花籽油，所有大鼠再置于特制的非常紧凑的管中使其产生束缚应激效应，进而产生认知和空间能力障碍。实验21d后，DHA实验组能有效防止大鼠因束缚应激产生的认知障碍（p＜0.01）及空间记忆障碍（p＜0.01）。

4 作用机理

DHA可能从以下几个方面对阿尔茨海默病的预防及辅助治疗产生作用。

4.1 降低胆固醇功效及载脂蛋白E亚型

有实验证实高血浆胆固醇水平与阿尔茨海默病相关[18]。同时，载脂蛋白E基因的ε4形式（APOE ε4）——大脑中潜在的胆固醇转运基因——与阿尔茨海默病高风险强烈相关[18]。实验证实，膳食DHA的补充能降低血浆胆固醇水平，从而指出DHA此功效是其作用于阿尔茨海默病预防和辅助治疗的机制之一[19]。

4.2 大脑中抗炎症效应

AA（一种n-6多不饱和脂肪酸）与DHA共存于细胞膜磷脂中。AA与炎症反应相关。它被磷脂酶A2（PLA2）从细胞膜磷脂上切除和释放，而后被COX-2转化成促炎症反应脂质介质如前列腺素[20]。在阿尔茨海默病患者脑中，PLA2及COX-2水平上升[21-22]，而DHA及神经保护介质D1（NPD1，源于DHA）能降低COX-2水平[23]。近期的实验中，小鼠经15周的缺乏n-3多不饱和脂肪酸膳食的喂养后，PLA2及COX-2的表达水平均增加[24]。因此，DHA在阿尔茨海默病中的功效可能与其抗炎症效应相关。

4.3 神经保护作用

DHA能作为神经保护分子从而提高细胞存活率[23]。Lukiw、Akbar、Florent、Rao等[25-28]在独立实验中，通过细胞培养或动物实验，从多种途径揭示了DHA对神经系统的保护作用，从而揭示了DHA在阿尔茨海默病中的效用。

也有少数实验显示DHA与阿尔茨海默病无明显关联。如Schaefer等[8]于2006年对488名参与者进行的实验，参试者被计算饮食DHA摄入量及血浆DHA浓度。结果显示高浓度血浆DHA与阿尔茨海默病没有明显关联。这些消极的结果可能与实验方法设计或统计计算有关。2013年C Samieri[29]的一项实验表明，受到APOE基因的影响，携带APOE基因（特别是APOE4）的人群血浆DHA浓度与摄入鱼类无明显关联，即此类人群会阻止DHA在体内的吸收，而该基因的携带者更容易患阿尔茨海默病。此项实验也间接证明了DHA对于预防阿尔茨海默病的作用。

5 结论

DHA对阿尔茨海默病的预防及辅助治疗功效已被多数实验所揭示。随着更多对DHA基础研究的进展，其作为神经系统、脑组织中含量最丰富的多不饱和脂肪酸的更多功效会被揭示出。本文呼吁对人体DHA代谢做更多的基础研究，在全球人口日趋老龄化的今天，DHA能为中老年人延缓衰老、提高认知能力、预防和辅助老年痴呆治疗提供最大的助力。

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Effect of DHA in prevention and adjuvant therapy of Alzheimer’s disease

WANG Zhi-ming1，2，ZHOU Qiang1，2，LU Shu-huan1，2，YU Chao1，2，XIAO Min1，2，LI Xiang-yu1，2，*
（1.CABIO Bioengineering（Wuhan） Co.，Ltd.，Wuhan 430223，China；2.Hubei Province Nutrition Chemicals Biosynthetic Engineering Technology Research Center，Wuhan 430223，China）

Alzheimer’s disease （AD） is the most common neurodegenerative disease ，which is mostly occurred in elderly.The clinical behavior shows cognitive and memory decline ，finally to the death.It still had no fundamental treatment，so had been a major socio-economic and healthcare concern.Lower consumption of docosahexaenoic acid （ DHA ） is commonly associated with higher risk of cognitive decline of Alzheimer’ s disease.People who suffer Alzheimer’s disease，will get significant benefits from intake plenty of ω -3 polyunsaturated fatty acids，especially DHA.The available was studied that related to this result from several aspects，and had a brief discussion about the mechanisms，which were not so clear currently.Though some studies indicated there’s no relation between Alzheimer’s disease and DHA consumption，we considered that most of them had experimental design insufficiency.

alzheimer’s disease；cognitive decline；docosahexaenoic acid；polyunsaturated fatty acid

TS218

A

1002-0306（2014）22-0397-04

10.13386/j.issn1002-0306.2014.22.078

2014－09－22

汪志明（1969-），男，博士在读，副高级工程师，研究方向：营养化学品研究。

* 通讯作者：李翔宇（1979-），男，硕士研究生，工程师，研究方向：营养化学品研究。

国家高技术研究发展计划（863计划）（2014AA021701）；国家高技术研究发展计划（863计划）（2014AA021703）。