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达比加群与华法林在中国心房颤动患者中预防脑卒中的成本效果分析

2014-04-03陈洁玲陆志刚

中国卫生统计 2014年4期
关键词:华法林房颤成本

万 雅 陈洁玲 陆志刚 陈 峰△

心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常之一。据统计,中国的房颤患病率为0.77%,且随着年龄的增大而显著增高[1]。血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因。房颤是脑卒中发生的重要危险因素,房颤患者发生缺血性脑卒中的风险是非房颤患者的5倍,且房颤相关的脑卒中比普通卒中具有更高的致死率和致残率[2,3]。我国非瓣膜性房颤致脑卒中的平均患病率为24.15%,80 岁以上高达32.8%[4]。

华法林(Warfarin)一直是房颤抗凝治疗的标准药物。但华法林存在诸多缺点,如治疗窗窄、剂量反应关系无法预测、需要频繁检测患者凝血功能、与多种食物及药物存在相互作用等,使其在实际临床应用中受到很大的限制。研究显示,中国心房颤动患者接受抗凝治疗的比率仅约2.7%[1]。2013年在中国上市的达比加群(Dabigatran),经III期临床试验(RE-LY试验[5])证实其预防脑卒中或体循环栓塞的效果与华法林相当,但明显降低了抗凝治疗的出血风险,且不需临床实验室监测。国外许多药物经济学研究表明,与华法林相比,达比加群具有成本效益[6-7]。本研究旨在从中国的支付者角度,对达比加群和华法林预防房颤相关的脑卒中进行药物经济学评价,为中国房颤患者抗凝治疗的选择提供依据。

资料和方法

1.模型结构

本研究构建了一个个体水平模拟模型,预测每个病人在不同治疗方案下随时间所经历的临床事件及其结果(临床效果、期望寿命、质量调整生命年及成本),最终对比较的药物进行成本-效果分析。

根据疾病自然史,模型中模拟的临床事件有缺血性卒中(IS)、出血性卒中(HS)、脑内出血(ICH)、脑外出血(ECH)、系统性栓塞(SE)、短暂缺血性发作(TIA)、急性心肌梗死(AMI)、微小出血和死亡。各临床事件的定义依照RE-LY试验中的临床定义。模型采用3个月作为循环周期。这些临床事件可导致残疾、死亡、生命质量的降低、未来事件发生风险的改变,以及治疗状态的改变(即转换治疗、暂时或永久性停止治疗)。残疾水平分三个等级:自主(independent)、中度残疾(moderate disability)和完全需要帮助(totally dependent)。模型的主要假设见表 1,模型的流程图见图1。

表1 模型主要假设

图1 模型流程图

2.目标人群

本次分析的目标人群是与RE-LY试验相匹配的中国非瓣膜性房颤(NVAF)患者。病人的基线信息来自于中国心房颤动登记研究(CRAF),一个多中心、横断面研究,包含中国大陆3551名NVAF患者[10]。该人群的平均年龄为69.32±11.63,其中56.74%为男性。中位CHADS2得分(房颤患者脑卒中的风险分层,该评分方案包括:心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病各1分,脑卒中或短暂性脑缺血发作病史2分)为2.0,得分分别为0、1、≥ 2的比例分别为18.6%、27.5%和 54.0%。根据CRAF中的基线信息,我们模拟产生了50000个高危NVAF患者(CHADS2得分≥2),分别给每个患者分配年龄、性别、CHADS2得分和脑卒中史。

3.模型输入

各治疗的有效性和安全性数据来源于RE-LY试验和已发表文献,而与中国相关的数据来源于已发表文献和专家意见。

(1) 临床数据

各方案临床事件的发生率来源于RE-LY试验和相关文献[5,9]。其中,首次和再次发生IS的概率依赖于CHADS2得分。各治疗方案发生致残事件IS、HS或ICH后,残疾水平和死亡的比例分布来源于Sorensen等的研究[11]。非致残事件SE、AMI和ECH的死亡率则取自于RE-LY试验,且假定各值不受治疗的影响[9]。全死因死亡率来自于中国疾病预防控制中心[12],为避免重复计算,用全死因死亡率减去因脑血管疾病死亡的比例得出其它原因死亡率。

(2) 成本

模型只考虑直接成本,包括药物成本(华法林治疗包含INR监测成本)、急性事件住院成本、残疾所致的长期成本。每个周期的药物成本来自2013年艾美仕中国医院药品统计报告(IMS CHAP)。急性事件的平均住院费用则来自中国的相关研究[13-17],而INR监测频率和一次检查费用则参考专家意见和江苏省某三甲医院的收费标准。

(3) 健康效用值

本文健康效果指标采用生命年(life years,LYs)和质量调整生命年(quality adjusted life year,QALY)。健康相关的生命质量数据来源于美国医疗费用调查中的欧洲健康质量量表(EQ-5D)测量值[18,19]。本研究以房颤患者的效用值作为基线水平,模拟过程中减去由临床事件导致的暂时性负效用值。

(4) 研究分析

本研究分别对华法林和达比加群一线治疗高危房颤患者进行成本效果分析和成本效用分析。阿司匹林作为二线治疗方案。本研究从中国支付者的角度进行分析。研究时限为患者整个生命周期。本研究选择年贴现率3%对成本和效果进行贴现,并对其进行敏感性分析,根据中国药物经济学评价指南(2011版),敏感性分析的范围为0~8%[20]。成本效果阈值,意愿支付(willingness-to-pay,WTP) 为¥115261/QALY(约为2013年中国人均GDP的3倍)。

为了识别模型的关键变量,本研究进行了一维敏感性分析。每次敏感性分析只改变模型中一个变量的取值,分析该变量改变对结果的影响程度。分析变量包括结构参数(如研究时限、贴现率),临床参数(如临床事件发生率、治疗停止率等),患者基线特征(如起始年龄、CHADS2得分)等。

结 果

1.基础分析结果

高危房颤患者终身服用抗凝剂,相比华法林治疗,达比加群治疗降低了多数临床事件的发生,如IS事件降低0.63/100人年,HS事件降低0.18/100人年,ICH事件降低0.32/100人年,SE事件降低0.10/100人年,TIA事件降低0.56/100人年,但ECH事件却升高0.75/100人年,AMI事件升高0.24/100人年(表2)。

患者接受华法林治疗与达比加群治疗所需的总成本分别为¥35732和¥109305,其中药物成本分别占11.4%和76.9%,急性事件治疗成本分别占29.4%和8.4%,残疾所致的长期成本分别占59.3%和14.7%。健康结果显示,华法林治疗患者可获得的生命年(LYs)为8.78,质量调整生命年(QALYs)为6.98;达比加群治疗患者可获得的生命年(LYs)为9.02,质量调整生命年(QALYs)为7.18。增量成本分析结果显示,达比加群与华法林比较的增量成本效果比(ICER)为¥375291/QALY。成本效果分析结果见表3。

表2 华法林和达比加群一线治疗方案导致的临床事件数

2.敏感性分析结果

一维敏感性分析结果显示,达比加群成本、INR控制、研究时限、循环周期对达比加群成本效果分析结果的影响较大。表4列出来对结果有影响的变量,但ICER始终大于WTP。其中达比加群成本的变化对结果的影响见图2。由图可见,ICER随着达比加群成本的降低而降低。当达比加群成本降低约60%(达比加群150 mg ¥17.44/天,达比加群110 mg ¥13.76/天)时, ICER小于WTP,达比加群比华法林具有成本效果。

表3 成本效果分析结果

表4 一维敏感性分析结果

讨 论

国外关于新型口服抗凝剂的药物经济学评价的研究较多[8,21-22],本文是国内第一篇报道对新型口服抗凝剂达比加群在中国房颤患者中进行的药物经济学评价。

基线成本效果分析结果显示,达比加群预防脑卒中和系统性栓塞的作用优于华法林,同时严重出血事件(出血性卒中和脑内出血)的发生率低于华法林。尽管达比加群治疗的健康效果优于华法林治疗,但华法林治疗方案的成本远低于达比加群的成本。达比加群治疗的成本主要源自药物费用(76.9%),而华法林治疗的成本主要源自临床事件短期和长期的治疗费用(88.6%)。达比加群一线治疗与华法林一线治疗比较的ICER大于WTP,相比于达比加群,华法林治疗更具成本效果。国外的研究均显示,达比加群一线治疗方案相比于华法林一线治疗方案更具成本效果。造成结论差别的原因主要是达比加群在中国的药价偏高(¥43.6/天),而华法林则相对偏低(¥0.46/天)。

相比于Markov模型,本研究采用个体水平模拟模型进行药物经济学评价,能够非常自然地描述治疗过程,模拟过程更加简洁明了,模型也更加灵活,更贴近实际。从个体水平模拟每个患者服药后所经历的临床事件,并且允许一个治疗路径中有多个药物治疗(最高可以有5个)。同时,对服用华法林的患者,本模型对其INR控制情况进行了详细的模拟,以反映中国房颤患者服用华法林的真实情况。

本研究局限性存在于以下几个方面:首先,本研究实用的临床数据主要来自于RE-LY试验及相关Meta分析,虽然RE-LY试验中有中国患者的参与,但与中国真实患者的情况仍有些差异,这可能会对结果有所影响。其次,RE-LY试验仅进行了2年,其临床数据并不能真实反映临床实践中患者的长期生存指标。再次,由于国内缺乏房颤健康效用值的信息,所以直接采用了国外的研究结果。最后,本研究使用了固定的循环周期,并假定在一个循环周期中有且仅有一个主要临床事件发生,没有考虑到临床事件间的相互影响,如前一次临床事件会导致另一个临床事件发生的可能性增加或降低,或者下一次临床事件提前发生。因此在后续的研究中可以考虑临床事件的发生与时间的关系。

结 论

达比加群一线治疗患者的生命年(LYs)和质量调整生命(QALYs)两个健康结果指标优于华法林线一线治疗,但成本高于华法林治疗。在WTP为¥115261/QALY时,华法林更具有成本效果。在中国背景下,新型口服抗凝剂达比加群的经济学评价有待进一步研究。

参 考 文 献

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