参苓白术散治疗功能性消化不良的meta分析*

2014-04-03辽宁中医药大学基础医学院110847王彩霞

中国卫生统计 2014年6期

辽宁中医药大学基础医学院(110847) 王梅于漫王淳王彩霞

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是常见的一种功能性胃肠疾病，指餐后饱胀不适、早饱、上腹痛或上腹烧灼感，经检查排除器质性疾病的一组临床综合征[1]。西方国家消化不良症状在普通人群中的患病率为20～40%，这些患者大部分为功能性消化不良[2]，一项系统综述研究显示FD在人群中的患病率为12%～15%[3]，且由于FD反复发作、患者反复就医，导致患者常伴焦虑、抑郁等心理影响、生活质量下降、造成沉重的经济负担[4-5]。至少1/3的美国人在日常生活中选择补充替代疗法，而62%的美国成人在FD初发病的前12个月里尝试补充替代疗法[6]。在中医内科学中，通常将FD归属为胃脘痛、痞满、嘈杂、呕吐、呃逆等范畴，本病病位在胃，涉及肝脾，多为脾胃虚弱证[1]。参苓白术散出自宋代《太平惠民合剂局方》，作为培补脾胃的经典方剂，常用于治疗消化系统疾病，经久不衰，其方由人参、茯苓、白术、山药、白扁豆、莲子、薏苡仁、砂仁、桔梗及甘草组成[7]。清，吴谦在《名医方论》中曰：“脾胃虚弱，不思饮食者，此方主之”。参苓白术散(颗粒、汤剂)在当今临床中仍广泛用于治疗功能性消化不良，但尚无经统计学分析确切的临床证据，本研究拟通过系统评价和Meta分析，探索参苓白术散治疗功能性消化不良的临床疗效和安全性。

资料与方法

1.纳入与排除标准

(1)研究类型随机对照试验(RCT)及半随机对照试验(Qusai-RCT)，无论是否公开发表，仅限中、英文语种。

(2)研究对象功能性消化不良的诊断标准：符合Rome Ⅱ或Rome Ⅲ 诊断标准或国内统一标准。

(3)干预措施试验组采用参苓白术散(颗粒、汤剂)治疗，对照组采用不治疗、安慰剂、常规西药疗法。治疗疗程、方式、剂量不限，治疗组和对照组同时接受的其他治疗均应相同。

(4)结局指标疗效判定指标：总有效率，临床治愈率，安全性。

2.检索策略

计算机检索Pubmed,Cochrane 图书馆，CBM，VIP，CNKI，万方。检索词包括：参苓白术(shenling baizhu)、功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)、非溃疡性消化不良(non-ulcer dyspepsia)、随机(random)。检索时间从建库至2014年4月1日，并追索纳入文献的参考文献。

3.文献筛选

对所检索的文献，由两位研究者独立阅读文题、摘要，排除明显不符合纳入标准的试验，对可能符合纳入标准的试验进一步阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，并交叉核对，对于难以确定是否纳入的试验，通过讨论解决分歧。

4.纳入研究的方法学质量评价

偏倚风险评估采用Cochrane协作网推荐的方法，主要包括：随机分配序列的产生、分配隐藏实施、盲法应用、数据完整性、有无结果的选择性报告和其他偏倚来源等共 6 条进行风险偏倚评估[8]。对于每一个条目，如果满足( yes) 则意味着低度偏倚; 不满足( no) 则意味着高度风险; 当文献中未报告足够的信息让我们对相应条目作出明确的 yes 或 no 的判断时，则将该条目判定为 unclear，意味着中度风险。临床试验方法学质量评价由两位研究者独立完成，并通过讨论解决所有分歧。

5.资料提取

两位研究者采用统一的资料提取表格，独立提取资料，主要包括：患者一般特征，诊断标准，干预措施，随访，疗效评价指标等。

6.数据分析

采用 Cochrane协作网提供的RevMan 5.2.0版软件。计数资料用危险比率 (risk ratio，RR) 表示治疗效应，以效应值及其95%可信区间(confidence intervals，CI) 表示。

各临床试验结果的异质性检验采用卡方检验[9]，当异质性检验(I2>50%,P<0.1)用随机效应模型(random effects model)表达效应，反之用固定效应模型( fixed effects model)表达。各个疗效判定指标的分析采用意向性分析处理。如纳入试验数量足够，发表偏倚将采用倒漏斗图分析进行肉眼判断其对称性。

结果

1.文献筛选结果及纳入研究的特征

最初检索到 80 篇文献，通过阅读文献有68篇因为重复、动物实验、文献综述、非参苓白术散原方等原因被排除，文献筛选流程及结果见图1。最后纳入12个RCT[10-21]，共1634例FD患者，全部为中文文献，其中10个两组平行研究，2个三组研究[11-12]，10篇研究对象为成人，2篇研究对象为儿童[19-21]。对照组均为常规西药治疗，没有与不治疗或安慰剂对照组比较的研究。纳入RCT的基本特征见表1。

2.纳入文献的方法学质量

所纳入的12篇RCT均为低质量文献，具有较高的偏倚风险，没有研究报告随机序列隐藏和盲法，本研究所纳入的临床随机对照试验均数没有进行临床注册，故无法判断是否存在选择性报告偏倚。见表2。

3.疗效评价指标分析

(1)总有效率评价

纳入的12个RCT均报告了总有效率。Meta分析(8个RCT)结果显示参苓白术散治疗FD总有效率优于常规西药组，差异有统计学意义[RR=1.18，95%CI(1.11,1.26)]；meta分析(6个RCT)结果显示参苓白术散联合西药治疗FD总有效率优于单纯常规西药组，差异有统计学意义[RR=1.15，95%CI(1.06,1.26),I2=57%,REM]，但存在一定的异质性，我们对异质性的来源进行敏感性分析，当排除两篇研究对象为儿童的研究时[19-20]，异质性消除结果仍显示参苓白术散联合常规西药总有效率优于常规西药

图1 文献筛选流程图及结果

表1 纳入12篇研究的特征

表2 纳入研究的方法学质量

(2) 临床治愈率评价

纳入的11篇文献报告了临床治愈率。Meta分析(7个RCT)结果显示参苓白术散治疗FD临床治愈率优于西药组，差异有统计学意义[RR=2.11，95%CI(1.55,2.88)]；Meta分析(5个RCT)结果显示参苓白术散联合西药治疗FD临床治愈率优于单纯常规西药组，差异有统计学意义[RR=3.18，95%CI(2.11,4.78)]。

4.安全性评价

12篇文献中9篇未提到不良反应，仅2篇文献[10,12]提到未见不良反应，1篇文献治疗组采用参苓白术散联合多潘立酮有2例患者出现口干，但不影响治疗，对照组采用单纯多潘立酮治疗有1例腹泻，但未停药[13]。

5.发表偏倚

对纳入研究进行倒漏斗图分析，探索发表偏倚，结果显示倒漏斗图不对称(图2)，提示可能存在一定的发表偏倚。

图2 基于总有效率的发表偏倚分析

讨论

1.疗效分析

参苓白术散功效为健脾益气，渗湿止泻，主治脾虚运化失司，湿浊内停之证。此证表现为气短乏力，形体消瘦，胸脘痞闷，饮食不化，肠鸣泄泻，面色萎黄，舌淡苔白腻，脉虚缓。参苓白术散是治疗功能性消化不良之要方。本研究通过Meta分析结果显示参苓白术散治疗功能性消化不良总有效率和治愈率优于常规西药组[有效率：RR=1.18，95%CI(1.11,1.26)；治愈率:RR=2.11，95%CI(1.55,2.88)]，参苓白术散联合常规西药治疗总有效率和治愈率优于单纯常规西药治疗组[有效率：RR=1.15，95%CI(1.06,1.26),I2=57%,REM；治愈率RR=3.18，95%CI(2.11,4.78)]。基于有限的文献报告，参苓白术散治疗功能性消化不良未出现严重不良反应。但是，由于本研究纳入RCT的方法学质量普遍偏低，还需要大样本、严谨设计的随机、盲法、与安慰剂比较的RCT，为临床应用参苓白术散治疗功能性消化不良提供更可靠的循证医学依据。

2.本研究的局限性

(1)本研究纳入的12个RCT均为低方法学质量，存在较高的偏倚风险。仅1篇文献按照随机数字表法随机分组，其它11篇文献尽管在文章中提到“随机”分组，但没有更多的信息，所以我们无法判断是否真正采用了随机方法。没有文献报告分组方案隐藏和采用盲法。3篇文献存在失访或脱落患者，但未使用意向性分析。(2)采用倒漏斗图分析提示存在发表偏倚，本研究纳入的12个RCT均为阳性结果，且均发表在中国。(3)本研究没有文献对照组采用安慰剂或不治疗，均为常规西药，且使用的对照药物不统一。(4)所纳入研究的干预措施疗程最长为4周，且没有进一步随访观察。(5)疗效指标的判定不统一，纳入研究观察的疗效指标仅1篇研究报告了经济学评价，3篇文献提到不良反应，且主要症状疗效评价各异无法进行meta分析，导致患者最关心的指标缺失。

3.对未来研究的启示

目前国内关于参苓白术散治疗功能性消化不良的临床试验方法学质量仍有待提高。建议临床试验应首先进行方案的注册，同时依据CONSORT 标准进行，详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏，采用盲法，与安慰剂对照和空白对照进行比较，且详细报告试验中失访或脱落的病例，并采用意向性分析处理; 对于功能性消化不良疗效判定标准应选用国际统一、公认的指标；同时建议国内期刊更多发表阴性结果的研究，避免发表偏倚。

本研究通过系统评价参苓白术散治疗功能性消化不良的作用，得到以下初步结论：参苓白术散治疗功能性消化不良的疗效优于常规西药，联合西药治疗优于单纯常规西药治疗，且无严重不良事件出现。但由于纳入研究的方法学质量较低，这一结论尚需要更多设计严格的高质量RCT加以证实。

参考文献

1.刘佳丽，张毅杰，宋永喜，等.中西药治疗功能性消化不良随机对照试验的系统评价.中国循证医学杂志，2009,9(12)：1315-1322.

2.Camilleri M,Dubois D,Coulie B,et al.Prevalence and socioeconomic impact of upper gastrointestinal disorders in the United States: results of the US Upper Gastrointestinal Study.Clin Gastroenterol Hepatol，2005，3:543-552.

3.El-Serag HB,Talley NJ.Systematic review: the prevalence and clinical course of functional dyspepsia.Aliment Pharmacol Ther， 2004,19:643-654.

4.El-Serag HB,Talley NJ.Health-related quality of life in functional dyspepsia.Aliment Pharmacol Ther，2003，18:387-393.

5.曹火留，陈远能，张涛.黛力新联合莫沙比利治疗功能性消化不良疗效的系统评价.西部医学， 2013，25(11)：1672-1677.

6.Lacy BE， Talley NJ， Locke GR.3rd.Review article:current treatment options and management of functional dyspepsia.Aliment Pharmacol Ther， 2012，36(1):3-15.

7.周爱珍，王在意.参苓白术散治疗消化系统疾病概述.辽宁中医药大学学报， 2008，10(11)：201-202.

8.Higgins JPT， Altman DG， Sterne JAC.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version.Cochrane Collaboration.2011.http://www.cochrane-handbook.org.

9.何寒清，陈坤.Meta 分析中的异质性检验方法.中国卫生统计， 2006，23(6):486-490.

10.蔡海峰.参苓白术散联合西药治疗功能性消化不良的临床疗效观察.中国医药指南， 2013，11(29):177-178.

11.陈四辈.参苓白术汤剂加减联合曲美布汀治疗功能性消化不良疗效观察.中医药临床杂志， 2013，25(5):396-397.

12.胡大勇.中西药联合用药治疗运动障碍型功能性消化不良.成都中医药大学学报，2002，25(3):16-17.

13.林琼，陈朝元，林瑜，等.中西医结合治疗功能性消化不良50例.长春中医药大学学报， 2010，26(2)：227-228.

14.孙荣.参苓白术散加减治疗功能性消化不良脾虚气滞证疗效观察.中医药导报， 2012，18(7):56-57.

15.王伟.参苓白术散治疗功能性消化不良80例.陕西中医， 2007，28(9)：1152-1154.

16.王芳，甘淳.参苓白术散治疗功能性消化不良脾虚证及对胃动素调节作用研究.实用中西医结合临床， 2011，11(4)：18-19.

17.徐达稳，夏建华，朱建清，等.加味参苓白术散治疗功能性消化不良疗效观察.现代中西医结合杂志,2011，20(1)：32-33.

18.张善举，王健俐，郭志玲.参苓白术散加味治疗非溃疡性消化不良120例临床观察.中国中医药信息杂志,2000，7(12)：57-58.

19.张蔚，杨蕾.中西医结合治疗儿童功能性消化不良52例疗效观察.新中医,2004，36(4):53-54.

20.张永艳.参苓白术散治疗功能性消化不良76例疗效观察.中国中医急症,2006，15(9):970-971.